COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE GDNF Y TGF-BETA1 Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD NEUROLÓGICA.
Composición que comprende GDNG y TGF-{be}1 y su uso para el tratamiento de enfermedad neurológica.
Composición farmacéutica que comprende el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y el factor transformante beta 1 (TGF-{be}1) en un rango de concentraciones de GDNF:TGF-{be}1 de entre 2:1 a 4:1. Asimismo la presente invención se refiere al uso de dicha composición farmacéutica para la elaboración de un medicamento para el tratamiento una enfermedad neurológica. Preferiblemente la enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa. Dicha enfermedad puede cursar con discinesias u otros movimientos anormales o involuntarios. Preferiblemente la enfermedad es Parkinson
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201000060.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE SEVILLA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: SEVILLA.
Inventor/es: FERNANDEZ ESPEJO,EMILIO, GONZALEZ APARICIO,RAMIRO.
Fecha de Solicitud: 19 de Enero de 2010.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 10 de Febrero de 2012.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/18E
- A61K38/18F
Clasificación PCT:
- A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
- A61K38/19 A61K 38/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
- A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
- C07K14/495 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor de crecimiento transformante (TGF).
- C07K14/52 C07K 14/00 […] › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
PDF original: ES-2363353_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Composición que comprende GDNF y TGF-β1 y su uso para el tratamiento de una enfermedad neurológica.
La presente invención se enmarca dentro del campo de la neurobiología y de la biomedicina y se refiere a una composición farmacéutica que comprende el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y el factor transformante beta 1 (TGF-β1) en un rango de concentraciones de GDNF:TGF-β1 de entre 2:1 a 4:1. Asimismo la presente invención se refiere al uso de dicha composición farmacéutica para la elaboración de un medicamento para el tratamiento una enfermedad neurológica. Preferiblemente la enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa. Dicha enfermedad puede cursar con discinesias u otros movimientos anormales o involuntarios. Preferiblemente la enfermedad es Parkinson.
Estado de la técnica anterior
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la muerte progresiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, lo que produce disminución de la concentración de dopamina estriatal, condicionando aparición de rigidez muscular, lentitud de movimientos y temblor, síntomas que caracterizan a la EP.
Hasta ahora, debido a que la dopamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) el tratamiento más efectivo era la administración oral de levodopa, precursor de dopamina, que se absorbe por el intestino delgado y cruza la barrera hemato-encefálica penetrando en el cerebro.
Desde su introducción en la medicina a inicios de la década de 1960, la L-3,4-dihidroxifenilalanina o levodopa se ha convertido en uno de los fármacos más sorprendentes en neurología. Y, aunque después de 50 años, continúa siendo el principal fármaco para tratar la EP, en los últimos años, diversas investigaciones han aportado nuevos conocimientos sobre los mecanismos de acción y fisiopatología de las complicaciones inducidas por ella.
La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). La conversión de levodopa en dopamina es altamente eficiente y es la dopamina que circula en el plasma, la que produce múltiples y frecuentes efectos adversos.
Las altas dosis empleadas y el alto porcentaje de conversión de la levodopa en dopamina hacían que sólo el 5% de la levodopa administrada alcanzara el sistema nervioso central. Por ello, se ralentizó el uso clínico masivo de levodopa hasta la introducción de inhibidores de DDC que incrementaban en un 25% la cantidad de levodopa que iba al Sistema Nervioso Central. Esto marcó el inicio de una combinación terapéutica que se mantiene en la actualidad.
La levodopa cruza la BHE por medio de transportadores de la misma clase que permiten su ingreso desde el intestino. Una vez en la circulación encefálica, entra a la neurona directamente y es convertida mediante la DDC en dopamina.
El efecto de la levodopa es ejercido fundamentalmente a través de la dopamina producida en la neurona. La dopamina actúa estimulando directamente los receptores dopaminérgicos tipo 1 y tipo 2. La dopamina liberada al espacio sináptico es recaptada por la neurona dopaminérgica.
Probablemente, la levodopa además de convertirse en dopamina, sufre transformación a noradrenalina, así como a productos trazas de aminas, los cuales actúan en receptores no dopaminérgicos. Del mismo modo la dopamina sería capaz de estimular receptores GABA inhibitorios en la sustancia negra.
Por otro lado, recientes estudios demuestran que de los pacientes que llevan 5 años de tratamiento con levodopa, cerca de 40% desarrollan complicaciones motoras y aparición de movimientos involuntarios o discinesias. Además, estudios in vitro muestran muerte neuronal acelerada por la presencia de levodopa, por lo que se está planteando la posibilidad de que la levodopa sea tóxica.
Una alternativa a la levodopa la encontramos en el empleo de factores neurotróficos, moléculas requeridas por las neuronas para su desarrollo, migración y mantenimiento trófico que se expresan en distintas regiones del sistema nervioso.
Dentro de las potenciales familias de factores neurotróficos con capacidad terapéutica, numerosos estudios demuestran que el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) es una potente molécula que protege a las neuronas dopaminérgicas de la neurodegeneración en modelos animales de EP, cuando se inyecta por ejemplo por vía intraventricular, o por medio de células trasplantadas o virus (Lin, L. F. et al., 1993. Science 260, 1130-1132; Tseng, J. L. et al., 1997. J. Neurosci. 17, 325-333; Gash, D. M., et al., 1998. Ann. Neurol. (suppl.) 44, G121-S125; Wider, C., et al., 2006. Rev. Med. Suisse 2, 1158-1162).
El GDNF induce arborización o "sprouting" de neuronas de dopamina, de tal modo que la inhibición de GDNF con "antisenses" reduce el "sprouting" tras daño estriatal (Batchelor, P. E., et al., 2000. Eur. J. Neurosci. 12, 3462-3468), actúa reduciendo la degeneración de las fibras dopaminérgicas, proceso regulado por el sistema ubiquitina-proteosoma pues la inhibición de este sistema aumenta la degeneración neuronal (McNaught, K. S., et al., 2002. J. Neurochem. 81, 301-306), protege al proteosoma suprimiendo el estrés del retículo y la activación de caspasas-3 (Li, X., et al., 2007. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 62, 943-950.) y, finalmente, también incrementa la actividad y expresión de la enzima tirosina-hidroxilasa o TH, que sintetiza dopamina.
Aunque el uso de GDNF como terapia neurotrófica ya se ha realizado, ha encontrado dificultades, pues por una parte el GDNF debido a su tamaño tiene grandes dificultades en atravesar la barrera hematoencefálica, y por otra, su empleo en animales es difícil de extrapolar a humanos por la diferencia en el tamaño cerebral.
El GDNF ha fracasado en ensayos clínicos, y su administración intracerebroventricular (ICV) mediante bolos (25 a 4000 μg. por dosis) o por infusión crónica con bombas osmóticas (3 a 50 μg. por día) no ha mostrado gran eficacia terapéutica. Además los efectos adversos han sido frecuentes, como náuseas (70% de los pacientes), parestesias (50% de los pacientes), y pérdida de peso. El empleo de trasplantes celulares con células que segregan GDNF también se ha acompañado de dificultades serias, como la aparición de discinesias, o la difícil difusión de GDNF por el parénquima cerebral.
Recientemente se ha visto que el GDNF necesita del cofactor TGF-β1 (factor de crecimiento transformante β1) para tener actividad trófica. El TGF-β1 además de actuar como agente protector de las neuronas de dopamina in vitro (Unsicker, K., et al., 1996. Ciba Found Symp. 196, 70-80.) potenciaría las acciones del GDNF in vitro e in vivo (Krieglstein, K., et al., 1998. J. Neurosci. 18, 9822-9834.; Schober, A., et al., 2007. Neurobiol. Dis. 25, 378-391.), cooperando ambos factores funcionalmente, de forma que el GDNF favorece la regeneración trófica del tejido dañado y el cese de la degeneración, y el TGF-β1 disminuye el desarrollo de la hipersensibilidad dopaminérgica que aparece en el caudado/putamen de los pacientes que han desarrollado la enfermedad.
Hasta la fecha no ha sido ensayada una composición de la combinación de ambos factores tróficos en modelos animales, y por tanto, no se ha podido establecer el rango GDNF:TGF-β1 más adecuado. Para estudiar el efecto sinérgico de ambos factores hasta ahora sólo se ha realizado in vitro, divulgándose un rango de GDNF:TGF-β1 5:1, de forma que se utilizaba una concentración de GDNF de 10 ng/ml y una concentración de TGF-β1 de 2 ng/ml (H. Peterziel, et al., 2002, The Journal of Cell Biology, 159 (1), 157-167). Por otra parte, el ensayo de este tipo de composición presenta una gran dificultad a la hora de atravesar la barrera hematoencefálica.
Por tanto, persiste el problema del tratamiento de algunas patologías con carácter neuronal, principalmente el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Explicación de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) y el factor transformante beta 1 (TGF-β1) en un rango de GDNF:TGF-β1... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica que comprende el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), y el factor transformante beta1 (TGF-β1) en un rango de GDNF:TGF-β1 de entre 2:1 a 4:1.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que adicionalmente comprende, al menos, un excipiente farmacológicamente aceptable.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que adicionalmente comprende, al menos, un vehículo farmacológicamente aceptable.
4. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una enfermedad neurológica.
5. Uso de la composición según la reivindicación 4, donde la enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa.
6. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, donde la enfermedad neurológica es una enfermedad que cursa con discinesias u otros movimientos anormales o involuntarios.
7. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la enfermedad neurológica es Parkinson, trastorno de Gilíes de la Tourette, síndrome de Lesch-Nyhan o un desorden neurológico causado por abstinencia a drogas o por tratamiento con al menos un neuroléptico.
8. Uso según la reivindicación 7, donde la enfermedad neurológica es Parkinson.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, donde dicho medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración intracerebroputaminal.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, donde el medicamento tiene una cantidad de GDNF capaz de alcanzar una concentración diaria en tejido cerebral de entre 5 y 50 μg/día.
11. Kit que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
12. Kit según la reivindicación 11 que además comprende bombas de infusión y catéteres intracerebrales.
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