Una combinación que comprende un compuesto A de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y

- bevacizumab, y/o

- un taxano.

Combinaciones que comprenden un inhibidor de cdk y un anticuerpo anti-factor de crecimiento o un agente antimitótico

Campo técnico

El presente invento se refiere, en general, al campo del tratamiento del cáncer y, más particularmente, proporciona una composición antitumoral que comprende un inhibidor de cdks y bevacizumab y/o un taxano, que ejerce un efecto antineoplásico sinérgico.

Técnica fundamental

Es bien sabido que la progresión a través del ciclo celular está gobernada por una serie de puntos de control, a los que de otro modo se hace referencia como puntos de restricción, que están regulados por una familia de enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclinas (cdks; del inglés, cyclin-dependent kinases) . A su vez, las propias cdks están reguladas en muchos niveles, tal como por ejemplo, por la unión a ciclinas.

La activación y la inactivación coordinadas de los diferentes complejos de ciclina/cdk son necesarias para la progresión normal a través del ciclo celular. Tanto la transición G1-S como la G2-M, ambas críticas, son controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/cdk. Se piensa que, en G1, tanto la ciclina D/cdk4 como la ciclina E/cdk2 median en el inicio de la fase S. La progresión a través de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/cdk2, mientras que se requieren las activaciones de la ciclina A/cdc2 (cdk1) y de la ciclina B/cdc2 para el inicio de la mitosis. Para una referencia general a ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas, véase, por ejemplo, Kevin R. Webster et al. en Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, volumen 7 (6) , 865-887.

Los puntos de control son defectuosos en las células tumorales a causa, en parte, de una desregulación de la actividad cdk. Por ejemplo, se ha observado una expresión alterada de ciclina E y cdks en células tumorales y se ha mostrado que la deleción del gen del inhibidor p27 KIP de cdks en ratones da lugar a una mayor incidencia de cáncer.

Una creciente evidencia respalda la idea de que las cdks son enzimas limitantes de la velocidad en la progresión del ciclo celular y que, como tales, representan dianas moleculares para una intervención terapéutica. En particular, la inhibición directa de la actividad cdk/ciclina cinasa debería resultar útil a la hora de restringir la proliferación no regulada de una célula tumoral.

Los Documentos PCT/WO 2003039536 A (YALE UNIVERSITY) , 15.05.2003, y PCT/WO 2004041268 A (CYCLACEL LIMITED) , 21.05.2004, se refieren a las combinaciones de un taxano como docetaxel o paclitaxel y roscovitina, un inhibidor de proteína cinasas. En el Documento PCT/WO 2005094830 A (PFIZER INC.) , 13.10.2005, se describen combinaciones de inhibidores de la transducción de señales, tales como inhibidores de cdks.

Existe la necesidad continua de una combinación de fármacos anticancerosos conocidos con objeto de optimizar el tratamiento terapéutico.

Se ha demostrado que algunas pirazoloquinazolinas son potentes inhibidores de enzimas cinasas dependientes de ciclinas, particularmente de Cdk2. Uno de estos compuestos está actualmente en desarrollo como agente anticanceroso. Se entiende que los inhibidores de Cdks bloquean el paso de las células desde la fase G2/M del ciclo celular.

El presente invento proporciona nuevas combinaciones de un inhibidor de Cdks con agentes farmacéuticos conocidos que son particularmente adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente del cáncer. Más específicamente, las combinaciones del presente invento son muy útiles en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes asociados con fármacos antitumorales actualmente disponibles.

Descripción del invento

En un primer aspecto, un objeto del invento es proporcionar una combinación que comprende un compuesto A que tiene la fórmula (I) siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- bevacizumab y/o

- un taxano.

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con el invento, mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto más se refiere al uso de una combinación de acuerdo con el invento en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo. Aún otro aspecto se refiere a un producto farmacéutico que comprende un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab y/o un taxano, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia. Otro aspecto se refiere a una combinación de acuerdo con el invento para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo, tratamiento que comprende administrar simultánea, secuencial o separadamente un compuesto A como el anteriormente definido y bevacizumab y/o un taxano a un sujeto.

En la presente descripción, a menos que se especifique otra cosa, el compuesto A es la metilamida del ácido 8-[4 (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-1, 4, 4-trimetil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quinazolina-3-carboxílico. Se puede preparar del modo descrito en el Documento PCT/WO 2004104007 A (PHARMACIA ITALIA SPA) , 02.12.2004, y está provisto de actividad inhibitoria de proteína cinasas y, por lo tanto, es útil en terapia como agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto A es la descrita en el ejemplo 58 de la Solicitud de Patente Internacional anteriormente mencionada.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto A incluyen las sales, por adición de ácido, con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico, salicílico y similares.

Los taxanos son una de las clases más potentes de compuestos de entre todos los fármacos quimioterapéuticos, que presentan una gran variedad de actividades. Los taxanos representativos principales son el paclitaxel y el docetaxel (véase, por ejemplo, la revisión: "Cancer, Principles and Practice of Oncology", editado por Lippincott-Raven (1997) , 467-483. Pruebas clínicas aleatorias en que se evaluaban el docetaxel y el paclitaxel en el escenario de tratamientos de primera línea para cánceres metastásicos mamarios, pulmonares, ováricos y digestivos, así como en el escenario de adyuvantes para el cáncer de mama, han confirmado que los taxanos son agentes que contribuyen destacadamente al arsenal de los tratamientos del cáncer; véase, por ejemplo, la revisión: "Docetaxel for treatment of solid tumours: a systematic review of clinical data", Lancet Oncology (2005) .

Los taxanos presentan un peculiar mecanismo de acción: a saber, la hiperestabilización de microtúbulos. En detalle, los taxanos se dirigen a la subunidad º del heterodímero de tubulinas, el componente esencial de los microtúbulos celulares. Este mecanismo de acción se asocia con detención del ciclo celular y apoptosis. Las acciones y las actividades anticancerosas del paclitaxel y el docetaxel son similares pero, al mismo tiempo, existen diferencias esenciales, y la falta de resistencia cruzada entre taxanos es clínicamente evidente. El docetaxel presenta mayor afinidad por la tubulina º, dirigiéndose a la organización del centrosoma y actuando sobre las cél ulas en tres fases del ciclo celular (S/G2/M) , mientras que el paclitaxel causa daño celular al afectar al huso mitótico en las fases G2 y M del ciclo celular.

Por lo tanto, de acuerdo con el presente invento, el taxano es preferiblemente docetaxel o paclitaxel.

En el presente invento, el compuesto A, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

- bevacizumab y/o

- un taxano, están en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

El presente invento también proporciona un método para reducir los efectos secundarios causados por una terapia antineoplásica con un agente antineoplásico en mamíferos, incluyendo seres humanos, que necesitan dicha terapia, método que comprende administrar a dicho mamífero una preparación... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende un compuesto A de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

-bevacizumab, y/o -un taxano.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en que el taxano es paclitaxel o docetaxel.

3. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que el compuesto A es la

metilamida del ácido 8-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-1, 4, 4-trimetil-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-h]quina10 zolina-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Una composición farmacéutica que comprende una combinación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1 y

bevacizumab y/o un taxano, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en 15 terapia.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 6, en que el tratamiento comprende administrar simultánea, secuencial o separadamente un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1 y bevacizumab y/o un taxano a un sujeto.

8. Un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1, y un taxano.

9. Un kit comercial que comprende, en un medio recipiente adecuado, un compuesto A como el definido en la Reivindicación 1, y bevacizumab.

10. Un kit comercial que comprende una composición o producto farmacéutico como el definido en la 25 Reivindicación 4 ó 5.

11. Kits de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia antitumoral.