AMIDAS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS, SU PRODUCCIÓN Y SU USO.

Amidas de fórmula (I) general y sus formas tautómeras y sus posibles formas enantiómeras y diastereómeras,

así como posibles sales fisiológicamente aceptables, teniendo las variables el significado siguiente: A significa los ciclos condensados de fórmulas B significa fenilo y, R1 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, O-alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C6-fenilo, alquenil C2-C6-fenilo, alquinil C2-C6-fenilo, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, CONHR11, -NHSO2-alquilo C1-C4, - NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R2 alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede portar un anillo fenilo, ciclohexilo, piridilo, tienilo, indolilo o naftilo, que a su vez puede estar sustituido como máximo con dos restos R1, y R3 significa CO-NR6R7 y R4 significa hidrógeno o (CH2)mNR8R9, O(CH2)mNR8R9 o y R5 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con como máximo dos restos R10, y R6 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, y R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede estar además sustituido 5 con un anillo fenilo o piridina, que puede portar además un resto R10, o con y R8 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R9 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R10 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C4, lineal o ramificado, -O-alquilo C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-C4, -NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R11 hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, R15 hidrógeno o el significado de R8, m significa un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y n significa un número 0, 1 o 2 y o significa un número 0, 1, 2, 3 o 4

Amidas heterocíclicas sustituidas, su producción y su uso La presente invención se refiere a amidas novedosas, que representan inhibidores de enzimas, especialmente cisteína proteasas, tales como calpaína (= cisteína proteasas dependientes de calcio) y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo B y L.

Las calpaínas representan enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de las denominadas cisteína proteasas y se encuentran en muchas células. Las calpaínas se activan mediante la concentración aumentada de calcio, diferenciándose entre calpaína I o μ-calpaína, que se activa mediante concentraciones μ-molares de iones calcio, y calpaína II o m-calpaína, que se activa mediante concentraciones m-molares de iones calcio (P. Johnson, Int. J. Biochem, 1990, 22 (8) , 811-22) . Hoy en día se postulan aún isoenzimas de calpaína adicionales (K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9) .

Se cree, que las calpaínas desempeñan un papel importante en diversos procesos fisiológicos. A éstos pertenecen los desdoblamientos de proteínas reguladoras tales como la proteína cinasa C, proteínas del citoesqueleto tales como MAP 2 y espectrina, proteínas musculares, la degradación de proteínas en la artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, el metabolismo de neuropéptidos, proteínas en la mitosis y otras, que se exponen en M.

J. Barrett et al., Life Sci. 1991., 48, 1659-69 y K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.

En diversos procesos patofisiológicos se midieron niveles aumentados de calpaína, por ejemplo: isquemias cardiacas (por ejemplo infarto cardiaco) , de los riñones o del sistema nervioso central (por ejemplo ictus) , inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo traumatismos) , enfermedad de Alzheimer, etc. (véase K. K. Wang, anteriormente) . Se cree que existe una relación de estas enfermedades con niveles aumentados y duraderos de calcio intracelular. Mediante esto se sobreactivan procesos que dependen del calcio y dejan de estar sujetos a la regulación fisiológica. De manera correspondiente una sobreactivación de calpaínas puede desencadenar también procesos patofisiológicos.

Por tanto se ha postulado, que los inhibidores de las enzimas de tipo calpaína pueden ser útiles para el tratamiento de estas enfermedades. Diferentes investigaciones confirman esto. De este modo Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3) , 663-9 y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 han mostrado una acción neuroprotectora de los inhibidores de la calpaína en isquemias o alteraciones neurodegenerativas agudas, tal como aparecen tras un ictus apoplético. Igualmente tras traumatismos encefálicos experimentales los inhibidores de la calpaína mejoraron la recuperación de las alteraciones neuromotoras y deficiencias en la función de la memoria que aparecen (K. E. Saatman et al. Proc. Nazl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433) . C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, encontró una acción protectora de los inhibidores de la calpaína sobre riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1) , 40-8, pudieron demostrar efectos favorables de los inhibidores de la calpaína tras daños cardiacos, que se produjeron por isquemia o reperfusión. Dado que los inhibidores de la calpaína inhiben la liberación de la proteína β-AP4, se propuso una aplicación potencial como agente terapéutico de la enfermedad de Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59) . La liberación de interleucina-1α se inhibe igualmente mediante los inhibidores de la calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6) , 597-601) . Además se encontró, que los inhibidores de la calpaína muestran efectos citotóxicos en las células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25. 28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Supl.) , 1994, 381) .

Otras aplicaciones posibles de los inhibidores de la calpaína se exponen en K. K.Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8.

Ya se han descrito los inhibidores de la calpaína en la bibliografía. Sin embargo éstos son en su mayor parte inhibidores o bien irreversibles o peptídicos, inhibidores irreversibles son por regla general sustancias alquilantes y tienen la desventaja, de que reaccionan de manera no selectiva en el organismo o son inestables. De este modo estos inhibidores muestran con frecuencia efectos secundarios indeseados, tales como toxicidad, y están limitados según esto en su aplicación o no son útiles. Para los inhibidores irreversibles pueden contarse por ejemplo los epóxidos E 64 (E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5) , α-halogenocetonas (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) o disulfuros (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194) .

Muchos inhibidores reversibles conocidos de las cisteína proteasas tales como calpaína representan aldehídos peptídicos, especialmente aldehídos dipeptídicos y tripeptídicos tales como por ejemplo Z-Val-Phe-H (MDL 28170)

(S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) . En condiciones fisiológicas los aldehídos peptídicos tienen la desventaja, de que con frecuencia son inestables debido a la gran reactividad, que pueden metabolizarse rápidamente y que tienden a reacciones no específicas, que pueden ser el origen de efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78) .

En los documentos JP 08183771 (CA 1996, 605307) y EP 520336 se han descrito aldehídos, que se derivan de amidas del ácido piperidin-4-ilcarboxílico y amidas del ácido 1-carbonil-piperidin-4-ilcarboxílico como inhibidores de la calpaína. Sin embargo no se han descrito hasta el momento los aldehídos reivindicados en este caso, que se derivan de amidas sustituidas de heteroatómicas de estructura I general.

Los derivados de cetonas peptídicos son también inhibidores de cisteína proteasas, especialmente calpaínas. Así se conocen por ejemplo en el caso de las serina proteasas derivados de cetonas como inhibidores, activándose el grupo cetona por un grupo atrayente de electrones tal como CF3. En el caso de las cisteína proteasas los derivados con cetonas activadas con CF3 u otros grupos similares son menos o nada eficaces (M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13) . Sorprendentemente, sólo han podido encontrarse en el caso de la calpaína, hasta el momento, derivados de cetona, en los que por un lado grupos salientes en posición α producen una inhibición irreversible y por otro lado un derivado del ácido carboxílico activa el grupo cetona, como inhibidores eficaces (véase M. R. Angelastro et al., véase anteriormente; documentos WO92/11850; WO92, 12140; WO94/00095 y WO95/00535) . Sin embargo hasta el momento se han descrito como eficaces de estas cetoamidas y cetoésteres sólo derivados peptídicos (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase anteriormente M. R. Angelastro et al.) .

Ya se conocen cetobenzamidas en la bibliografía. De este modo se ha descrito el cetoéster PhCO-Abu-COOCH2CH3 en los documentos WO 91/09801, WO 94/00095 y 92/11850. El derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH (CH2Ph) -COCOCOOCH3 se encontró en M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 sin embargo, sólo como inhibidor débil de la calpaína. Este derivado se describe también en J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433

36. Sin embargo no se ha estudiado nunca el significado de las benzamidas sustituidas.

En una serie de tratamientos tales como para el derrame cerebral se aplican los principios activos por vía intravenosa por ejemplo como solución de infusión. Para ello es necesario disponer de sustancias, en este caso inhibidores de la calpaína, que presentan una solubilidad en agua suficiente, de modo que puede producirse una solución de infusión. Sin embargo, muchos de los inhibidores de la calpaína tienen la desventaja, de que muestran sólo una solubilidad en agua reducida o nula y por consiguiente no pueden tenerse en cuenta para una aplicación intravenosa. Los principios activos de este tipo pueden aplicarse sólo con excipientes, que proporcionan la solubilidad (véase R. T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1934, 14, 537-544) . Estos excipientes, por ejemplo polietilenglicol, tienen sin embargo con frecuencia efectos accesorios o son incluso inaceptables. Un inhibidor de la captaína no peptídico, o sea que es soluble... [Seguir leyendo]

1. Amidas de fórmula (I) general y sus formas tautómeras y sus posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como posibles sales fisiológicamente aceptables, teniendo las variables el significado siguiente:

A significa los ciclos condensados de fórmulas B significa fenilo y, R1 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, O-alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C6-fenilo, alquenil C2-C6-fenilo, alquinil C2-C6-fenilo, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, CONHR11, -NHSO2-alquilo C1-C4, NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R2 alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede portar un anillo fenilo, ciclohexilo, piridilo, tienilo, indolilo o naftilo, que a su vez puede estar sustituido como máximo con dos restos R1, y R3 significa CO-NR6R7 y R4 significa hidrógeno o (CH2) mNR8R9, O (CH2) mNR8R9 o y R5 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con como máximo dos restos R10, y R6 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, y R7 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede estar además sustituido con un anillo fenilo o piridina, que puede portar además un resto R10, o con y R8 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R9 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido con un anillo fenilo, que a su vez puede estar además sustituido con uno o dos restos R10, y R10 puede significar hidrógeno, alquilo C1-C4, lineal o ramificado, -O-alquilo C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-C4, -NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R11 hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, R15 hidrógeno o el significado de R8, m significa un número 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y n significa un número 0, 1 o 2 y o significa un número 0, 1, 2, 3 o 4.

2. Amida de fórmula (I) según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades.

3. Uso de una amida según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, en las que aparecen actividades de calpaína elevadas, seleccionándose las enfermedades del grupo compuesto por ictus apoplético, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y epilepsias.

4. Uso de una amida según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales.

5. Uso según la reivindicación 4 para el tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales, que se desencadenan por isquemia, traumatismo o hemorragias masivas.

6. Uso de una amida según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas, daños de los riñones tras isquemias renales, daños de los músculos esqueléticos, distrofias musculares, daños, que se producen por la proliferación de las células musculares lisas, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, cataratas de los ojos y restenosis de las vías sanguíneas tras una angioplastia.

7. Uso de una amida según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de tumores y su metastatización.

8. Uso de una amida según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como inflamaciones y enfermedades reumáticas.

9. Amida según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades, en las que aparecen actividades de calpaína elevadas, seleccionándose las enfermedades del grupo compuesto por ictus apoplético, traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y epilepsias.

10. Amida según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños neuronales.

11. Amida según la reivindicación 10 para el tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y daños 10 neuronales, que se desencadenan por isquemia, traumatismo o hemorragias masivas.

12. Amida según la reivindicación 1 para el tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas, daños de los riñones tras isquemias renales, daños de los músculos esqueléticos, distrofias musculares, daños, que se producen por la proliferación de las células musculares lisas, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, cataratas de los ojos y restenosis de las vías sanguíneas tras una angioplastia.

13. Amida según la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores y su metastatización.

14. Amida según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como inflamaciones y enfermedades reumáticas.

15. Preparaciones de fármacos para su aplicación peroral, parenteral e intraperitoneal, que contienen por dosis eficaz, además de los excipientes de fármacos habituales, al menos una amida según la reivindicación 1.