Derivado del oxindol sustituido y su uso como un modulador del receptor de la vasopresina.

Compuesto de la fórmula general (I) **Fórmula**

y las sales farmacéuticamente aceptables y las formas tautoméricas de este.

Derivado del oxindol sustituido y su uso como un modulador del receptor de la vasopresina La presente invención se refiere a un novedoso derivado del oxindol sustituido, a medicamentos que lo contienen y con su uso para tratar enfermedades.

La vasopresina es una hormona endógena que ejerce efectos ampliamente diversos en órganos y tejidos. Se sospecha que el sistema de vasopresina se involucra en diversos estados patalógicos tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca y la presión arterial alta. En la actualidad se conocen tres receptores (V1a, V1b o V3 y V2) a través de los cuales la vasopresina media sus diversos efectos. Por lo tanto, se están investigando los antagonistas de estos receptores como posibles nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de enfermedades (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7 (5) , 729-740) .

La presente solicitud describe nuevos oxindoles sustituidos que llevan un grupo arilsulfonil en la posición 1. 1Fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas se han descrito previamente como ligandos de los receptores de la vasopresina. WO 93/15051, WO95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 y WO 01/98295 describe los derivados que se derivan del esqueleto del oxindol y tienen grupos arilsulfonil en la posición 1. Estos compuestos difieren esencialmente en la sustitución en la posición 3.

En particular, WO 93/15051 y WO 98/25901 describe las 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas, en las cuales la estructura del oxindol se sustituye en la posición 3 por dos radicales alquilo que también pueden formar juntos un radical cicloalquilo (enlace espiro) como ligandos de receptores de la vasopresina. Alternativamente, el anillo espiro puede comprender heteroatomos, tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes) .

WO 95/18105 describe las 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas, que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3 como ligandos de receptores de la vasopresina. Además, los radicales que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, fenil y bencil se unen en la posición 3 (en cada caso opcionalmente con sustituyentes) .

WO 03/008407 describe los 1-fenilsulfoniloxindoles en las cuales las piridilpiperazinas se unen a través de un grupo oxicarbonilo al oxindol en la posición 3.

WO 2005/030755 describe como Ejemplo 108, el compuesto carbamato, ácido 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazina-1carboxílico 5-ciano-1- (2, 4-dimetoxifenilsulfonil) -3- (2-metoxipiridin-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il éster (de acuerdo con la nomenclatura IUPAC: 5-ciano-1-[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil]-3- (2-metoxipiridin-3-il) -2-oxo- 2, 3-dihidro1H-indol-3-il 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazina-1-carboxilato) .

WO 06/005609 describe los compuestos 2-etoxifenil urea, N-[5-ciano-1-[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil]- 3- (2-etoxifenil) -2ºxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazina-1-carboxamida (como Ejemplo 119) y N-[5-ciano-1[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil]-3- (2-etoxifenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H indol-3-il]- 4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidina-1carboxamida (como Ejemplo 128) .

Además de la afinidad de enlace al receptor de la vasopresina V1b, otras propiedades pueden ser ventajosas en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos dependientes de la vasopresina, tales como, por ejemplo:

1.) una selectividad para el receptor de la vasopresina V1b sobre el receptor de la vasopresina V1a, i.e. el cociente de la afinidad del enlace con el receptor de V1a (Ki (V1a) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad del enlace con el receptor de V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente Ki (V1 a) /Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

2.) una selectividad para el receptor de la vasopresina V1b sobre el receptor de la vasopresina V2, i.e. el cociente de la afinidad del enlace con el receptor V2 (Ki (V2) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad del enlace con el receptor de V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente Ki (V2) /Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

3.) una selectividad para el receptor de la vasopresina V1b sobre el receptor de la oxitocina OT, i.e. el cociente de la afinidad del enlace con el receptor de OT (Ki (OT) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad del enlace con el receptor de V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente Ki (OT) /Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

4.) la estabilidad metabólica, determinada, por ejemplo, utilizando la vida media determinada in vitro en microsomas hepáticos de diversas especies (por ejemplo rata o humano) ;

5.) de poca importancia, si alguna, inhibición de las enzimas del citocromo P450 (CYP) : el citocromo P450 (CYP) es el nombre de una superfamilia de proteínas hemo que tienen actividad enzimática (oxidasas) . También son de particular importancia para la degradación (metabolismo) de sustancias extrañas, tales como productos farmacéuticos o xenobióticos, en organismos de mamífero. Los representantes más importantes de los tipos y subtipos de CYP en el organismo humano son: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Cuando los inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo zumo de pomelo, cimetidina, eritromicina) y medicamentos que se degradan a través de este sistema enzimático y que por lo tanto compiten por el mismo sitio de enlace en la enzima se administran de forma simultánea, su degradación puede ser más lenta, y las acciones y los efectos secundarios del medicamento administrados se pueden potenciar de una manera no deseada;

6.) solubilidad apropiada en agua (en mg/ml) ;

7.) farmacocinética apropiada (perfil temporal de la concentración del compuesto de acuerdo con la invención en el plasma o en tejidos, por ejemplo cerebro) . La farmacocinética se puede describir mediante los siguientes parámetros: vida media, volumen de distribución, aclaramiento plasmático, AUC ("área bajo la curva", área bajo la curva concentración-tiempo) , la biodisponibilidad oral, la relación cerebro/plasma;

8.) una cierta proporción de la sustancia activa está presente unida a las proteínas plasmáticas (valor de enlace (PPB) de proteína plasma/fármaco) ;

9.) sin o solo el menor bloqueo del canal hERG: compuestos que bloquean el canal hERG puede prolongar el intervalo QT, conduciendo así unas graves irregularidades de pulso (por ejemplo "torsade de pointes") . Utilizando un ensayo de desplazamiento descrito en literatura con la dofetilida marcada radioactivamente (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Métodos, 50 (2004) , 187-199) , es posible determinar el potencial de compuestos de bloqueo de los canales hERG. Cuanto menor sea la IC50 en este "ensayo de dofetilida", lo más probablemente un potente bloqueo de hERG. Además, el bloqueo del canal de hERG se puede determinar por experimentos electrofísicos utilizando células transfectadas con el canal de hERG, mediante "sujección de parche de célula completa" (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Métodos, 50 (2004) , 187-199) .

Es un objeto de la presente invención proveer un compuesto con actividad alta y selectiva, preferiblemente en particular para el receptor de la vasopresina V1b, para el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades dependientes de la vasopresina. Además, la sustancia de acuerdo con la invención tendría una o más de las ventajas 1.) a 9.) mencionadas anteriormente, en particular una selectividad apropiada para el receptor de V1b sobre el receptor de V1a.

Este objeto se logra por el compuesto de la fórmula (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables y las formas tautoméricas de este.

El compuesto de la fórmula (I) de la invención, tiene un centro de quiralidad en la posición 3 del anillo 2-oxindol. El compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula (I) , por lo tanto, puede estar presente como una mezcla 1:1 de sus enantiómeros (racemato) , o como una mezcla no-racémica de sus enantiómeros en las cuales uno de los dos enantiómeros, i.e. ya sea el enantiómero (levógiro) que gira el plano de polarización de la luz polarizada lineal a la izquierda ( (-) -enantiómero abajo) , o el enantiómero (dextrorotatorio) que gira el plano de polarización de la luz

polarizada lineal a la derecha ( (+) -enantiómero abajo) , se enriquece, o como compuesto esencialmente puro enantioméricamente (un exceso enantiomérico ee >50 %, en particular >90%) , i.e. como (-) -enantiómero o (+) enantiómero esencialmente puro enantioméricamente. Preferiblemente, los compuestos están presentes... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula general (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables y las formas tautoméricas de este.

2. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque está presente en forma ópticamente activa y que comprende un exceso del enantiómero, el cual en la forma de la base libre rota el plano de polarización de luz polarizada lineal a la izquierda,

y las sales farmacéuticamente aceptables y las formas tautoméricas de este.

3. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque está presente en forma ópticamente activa, y que comprende un exceso del enantiómero, en donde la configuración absoluta del átomo de carbono del anillo C-3 quiral es la configuración S.

4. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 2, en la forma ópticamente activa, caracterizado porque el enantiómero (-) levógiro correspondiente está presente en una pureza óptica (un exceso enantiomérico, ee) superior al 50%.

5. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 3, en la forma ópticamente activa, caracterizado porque el enantiómero que tiene la configuración absoluta preferida en el átomo de carbono del anillo C-3 está presente en una pureza óptica (un exceso enantiomérico, ee) superior al 50%.

6. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 2, en la forma ópticamente activa, caracterizado porque el enantiómero (-) levógiro correspondiente está presente en una pureza óptica (un exceso enantiomérico, 20 ee) superior al 90%.

7. El compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con Reivindicación 3, en la forma ópticamente activa, caracterizado porque el enantiómero que tiene la configuración absoluta preferida en el átomo de carbono del anillo C-3 está presente en una pureza óptica (un exceso enantiomérico, ee) superior al 90%.

8. Medicamento, que comprende un compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 25 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este.

9. Un compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este para utilizar como un medicamento.

10. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal

farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este para la fabricación de un medicamento para el 30 tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno.

11. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos una enfermedad dependiente de la vasopresina.

12. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste de

la diabetes, la resistencia a la insulina, la enuresis nocturna, la incontinencia, enfermedades en las cuales se producen los trastornos de coagulación sanguínea, la hipertensión, la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio, espasmo coronario, angina inestable, ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, cirrosis hepática, úlcera gástrica e intestinal, la emesis, emesis que ocurre durante la quimioterapia, mareo; síntomas vasomotores y/o disfunciones termoreguladoras, tales como, por ejemplo, el síntoma “sofoco”;

dependencias a las drogas, dependencias a los fármacos, dependencias mediadas por otros factores, el estrés causado por la retirada de uno o más factores de mediación de la dependencia, las recaídas inducidas por el estrés en las dependencias a las drogas, dependencias a los fármacos y/o dependencias mediadas por otros factores;

esquizofrenia y psicosis;

y/o para retrasar la micción.

13. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, psicosis y/o trastornos psicóticos, síndrome de Cushing u otras enfermedades dependientes del estrés y/o trastornos del sueño.

14. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la ansiedad y/o trastornos de la ansiedad dependientes del estrés.

15. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de alteraciones de la memoria y/o enfermedad de Alzheimer.

16. Uso del compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos.

17. Uso de acuerdo con Reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del estado de ánimo en el inicio de la infancia.

18. Un compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tatutomérica de este, para utilizar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17.