Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína.

Compuesto de carboxamida de fórmula I**Fórmuña**

en la que

R1 es hidrógeno,

alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, en donde los últimos 3 radicales mencionadospueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilC3-C7-alquilo C1-C4, en donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puedeestar reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde el restocicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b10 , arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetarilalquilo

C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, en donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estarno sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes; en donde

R1a se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxilo C1-C6, halocoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4,NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7 ,R1b se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tieneopcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, en donde los restos alquiloen los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3sustituyentes R1a, COORb1, CONRa2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7, además dosradicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b 20 unidos a átomos de C adyacentes decicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,R1c se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, OCHF2,O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, endonde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamentehalogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a25 , cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxiloC3-C7, en donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicalesR1b, y en donde 1 ó 2 grupos CH2 en el resto cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo,O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados están no sustituidos en el resto arilo o puedenllevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p ≥ 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 30 con q ≥ 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde

Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4,heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3sustituyentes R1d.

Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de carboxamida novedosos y a su uso para la fabricación de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son profármacos de inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes de calcio) . La presente invención por consiguiente se refiere al uso de estos compuestos de carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad de calpaína elevada.

Antecedentes de la invención

Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de cisteína proteasas y se encuentran en muchas células. La calpaína enzimática se activa mediante una concentración de calcio elevada, realizándose una distinción entre calpaína I o μ-calpaína, que se activa mediante concentraciones μ-molares de iones de calcio, y calpaína II o m-calpaína, que se activa mediante concentraciones m-molares de iones de calcio. Actualmente, también se postulan isoenzimas de calpaína adicionales (M. E. Saez et al.; Drug Discover y Today 2006, 11 (19/20) , págs. 917 a 923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1995, 376 (9) , págs. 523-9) .

Las calpaínas desempeñan un papel importante en diversos procesos fisiológicos. Estos procesos incluyen la escisión de diferentes proteínas reguladoras tales como proteína cinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2, y espectrina y proteínas de músculo, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otras que se describen en M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, págs. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, págs. 412 a 419.

Se han medido niveles de calpaína elevados en diversos procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias del corazón (por ejemplo infarto de miocardio) , el riñón o el sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular) , inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de ojos, diabetes, trastornos del VIH, lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo cerebral) , enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple etc. (véase K. K. Wang, citado anteriormente) . Se supone que existe una conexión entre estas enfermedades y niveles de calcio intracelular general y persistentemente elevados. Estos da como resultado que los procesos dependientes de calcio se vuelvan hiperactivados y ya no estén sujetos al control fisiológico normal. Una hiperactivación correspondiente de calpaínas también puede activar procesos patofisiológicos.

Por esta razón, se postuló que pueden utilizarse inhibidores de calpaína para tratar estas enfermedades. Este postulado fue confirmado por una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3) , págs. 663 a 669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, págs. 249 a 258, han demostrado que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en afecciones o isquemias neurodegenerativas agudas, tales como las que ocurren después de un accidente cerebrovascular. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, págs. 3428 a 3433 describen que después de traumatismos cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraron la recuperación de los déficits de desempeño de la memoria y las afeccciones neuromotrices. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, págs. 7662-6, descubrieron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector en riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken lschi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1) , págs. 40 a 48, señalaron que los inhibidores de calpaína tenían efectos favorables después de daño cardíaco, el cual fue producido por isquemia o reperfusión.

Se ha mostrado en los últimos años que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes implicadas en el desarrollo de enfermedad de Alzheimer son moduladas por calpaína. Varias influencias externas, tales como por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o la acción de proteína amiloide conducen a hiperactivación de calpaína en la célula nerviosa, originando, como cascada, una desregulación de la cinasa cdk5 específica del SNC y subsecuentemente una hiperfosforilación de la denominada proteína tau. Aunque la tarea real de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos, y por lo tanto el citoesqueleto, tau fosforilada ya no tienen la capacidad de cumplir con esta función; el citoesqueleto se colapsa, se daña el transporte axonal de materia y por lo tanto se degeneran eventualmente las células nerviosas (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, págs. 615 a 622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1) , págs. 33 a 38) . La acumulación de tau fosforilada conduce adicionalmente a la formación de los llamados ovillos neurofibrilares (NFT) , los cuales, junto con las placas amiloides bien conocidas, representan una característica importante de la enfermedad de Alzheimer. También se observaron cambios similares en la proteína tau, generalmente denominados tauopatías en otros trastornos (neuro) degenerativos tales como, por ejemplo, después de accidente cerebrovascular, inflamaciones cerebrales, Parkinsonismo, en hidrocéfalo con presión normal y en enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Ha sido posible demostrar la implicación de calpaína en procesos neurodegenerativos en ratones transgénicos, con la ayuda de inhibidores adecuados (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15) , págs. 15229 a 15237) . Fue posible

con la ayuda de un inhibidor de calpaína reducir de forma marcada los signos clínicos de encefalomielitis autoinmunitaria aguda en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, págs. 135 a 146) . Se ha mostrado de forma adicional que los inhibidores de calpaína por una parte bloquean la degeneración de neuronas inducida por Aβ (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, págs. 5365 a 5375) , y además reducen la liberación de la proteína precursora de β-amiloide (βAPP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, págs. 651 a 659) . Con este antecedente, los inhibidores de calpaína que tienen suficiente disponibilidad en el SNC representan un principio terapéutico novedoso para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general, y en particular también para enfermedad de Alzheimer.

La liberación de interleucina-Iα es inhibida de igual manera por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6) , págs. 597 a 601) . Se ha descubierto de forma adicional que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos en células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. S (Suppl.) , 1994, 381) .

La implicación de calpaína en trastornos del VIH sólo se ha mostrado recientemente. Por lo tanto, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH es transmitida por calpaína (O'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3) , págs. 981 a 990) . La implicación de calpaína en la replicación de virus VIH también ha sido mostrada (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3) , págs. 940 a 946) .

Recientes investigaciones indican que la calpaína desempeña un papel en la llamada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un efecto claramente beneficioso en diversos modelos preclínicamente relevantes de dolor, por ejemplo, en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas (Kunz et al.; Pain 2004, 110, págs. 409 a 418) , en neuropatía inducida por taxol (Wang et al.; Brain 2004, 127, págs. 671 a 679) y en procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Patololgy 2000, 157 (6) , págs. 2065 a 2079) .

Se describen posibles aplicaciones adicionales de inhibidores de calpaína en M. E. Saez et al.; Drug Discover y Today 2006, 11 (19/20) , págs. 917 a 923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, págs. 615 a 638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future 1998, 23 (7) , págs. 741 a 749; y Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, págs. 412 a

419.

Con los inhibidores de calpaína descritos hasta la fecha, se hace una distinción general entre inhibidores irreversibles y reversibles, e inhibidores peptídicos y no peptídicos.

Los inhibidores irreversibles son sustancias normalmente alquilantes. Tienen la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de carboxamida de fórmula I

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, en donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, en donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetarilalquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, en donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estar no sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes; en donde

R1a se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxilo C1-C6, halocoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7,

R1b se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, en donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRa2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

R1c se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, en donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxilo C3-C7, en donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados pueden tener 1, 2, 3 ó 4 radicales R1b, y en donde 1 ó 2 grupos CH2 en el resto cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos tres radicales mencionados están no sustituidos en el resto arilo o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, - (CH2) p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y O- (CH2) q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; en donde

Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3

R1a

sustituyentes , o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d,

Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3

R1a

sustituyentes , o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y

Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3

R1a

sustituyentes , o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros de anillo,

Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3

R1a

sustituyentes , o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y

Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1;

Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6,

SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO- (aril-alquilo C1-C4) , CO- (hetaril-alquilo C1-C4) , CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O- (aril-alquilo C1-C4) , CO-O (hetaril-alquilo C1-C4) , SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (aril-alquilo C1-C4) o SO2- (hetaril-alquilo C1-C4) , en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, y

Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3

R1a

sustituyentes , o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros de anillo, o dos radicales R1b o R1c unidos a los átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros de anillo;

R1d

se selecciona de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C (O) NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-Oalquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C (O) alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, en donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 ó 4 radicales R2a; arilo, O-arilo, OCH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden estar no sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes; en donde

R2a tiene uno de los significados indicados para R1b y

R2b tiene uno de los significados indicados para R1c,

R3a y R3b forman juntos un resto S-AIk-S, O-Alk-S o O-Alk-O, en donde AIk es alcandiilo C2-C5 lineal, que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de alquilo C1-C4 o halógeno;

X es un radical de las fórmulas C (=O) -O-Rx1, C (=O) -NRx2Rx3, C (=O) -N (Rx4) - (alquileno C1-C6) -NRx2Rx3 o C (=O) N (Rx4) NRx2Rx3, en donde

Rx1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1C6-alquilo C1-C4, en donde alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd,

Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, en donde alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 10 radicales mencionados están no

sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO- (aril-alquilo C1-C4) , CO- (hetaril-alquilo C1-C4) , CO-O-arilo, CO-Ohetarilo, CO-O- (aril-alquilo C1-C4) , CO-O- (hetaril-alquilo C1-C4) , SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (aril-alquilo C1-C4) o SO2- (hetaril-alquilo C1-C4) , en donde arilo y hetarilo en los últimos 19 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y

Rx3

es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, en donde alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 6 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, en donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, o los dos radicales Rx2 y Rx3 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros de anillo, y que puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxb,

Rx4 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, en donde alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 9 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO- (aril-alquilo C1-C4) , CO- (hetaril-alquilo C1-C4) , CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O- (aril-alquilo C1-C4) , CO-O (hetaril-alquilo C1-C4) , SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (aril-alquilo C1-C4) o SO2- (hetaril-alquilo C1-C4) , en donde el arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y en donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;

n es 0, 1 ó 2,

una de las variables Y1, Y2, Y3 o Y4 es un átomo de nitrógeno, y las variables restantes Y1, Y2, Y3 o Y4 son CH;

Ry se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7-O, en donde el resto cicloalquilo en los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryb, y en donde 1 ó 2 grupos CH2- en el resto cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, en donde los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos en el resto arilo o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, - (CH2) p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y O- (CH2) q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos radicales Ry unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N, S como miembros de anillo, en donde Rya tiene uno de los significados indicados para R1a, Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b, Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d, Ry tiene uno de los significados indicados para Rc1, Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6 y Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7;

W es un radical de las fórmulas W1 o W2 que se une a través de nitrógeno:

en donde

* significa el enlace al anillo heteroaromático de 6 miembros, y # significa el enlace a R2,

m es 0, 1 ó 2, y

Rw se selecciona de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxilo C3-C7, en donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwb, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados están no sustituidos en el resto arilo o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4, NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4, - (CH2) p-NRw6Rw7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y O- (CH2) q-NRw6Rw7 con q = 2, 3, 4, 5 ó 6; o dos radicales Rw unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N, S como miembros de anillo, en donde Rwa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rwb tiene uno de los significados indicados para R1b, Rwd tiene uno de los significados indicados para R1d, Rw1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, Rw2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Rw3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Rw4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Rw5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Rw6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, Rw7 tiene uno de los significados indicados para Rc7,

o

W forma junto con R2 un radical bi o tricíclico de las fórmulas W3, W4, W5, W6, W7 o W8 que está unido a través de nitrógeno:

en donde

* significa el enlace al anillo heteroaromático de 6 miembros,

m es 0, 1 ó 2, y

Rw3*, Rw4*, Rw5*, Rw6*, Rw7* y Rw8* tienen independientemente entre sí uno de los significados indicados para Rw, E tiene uno de los siguientes significados: -CRE2RE3-, -CHRE2-CHRE3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE1-, -NRE1-CO-, -O, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE1-, -NRE1-CH2-, -CH2-NRE1, -SO2-NRE1-, -NRE1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C (=CRE2RE3) -, -CRE2=CRE3-, en donde

RE1 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril

alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO- (aril-alquilo C1-C4) , CO- (hetaril-alquilo C1-C4) , CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O- (aril-alquilo C1-C4) , CO-O- (hetaril-alquilo C1-C4) , SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (aril-alquilo C1-C4) o SO2- (hetarilalquilo C1-C4) , en donde el arilo y hetarilo en los últimos 16 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1d, y

RE2, RE3 se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en donde los últimos 4 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 ó 3 sustituyentes RE1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7-O, en donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH

o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, en donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 ó 4 radicales RE1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6 o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados pueden estar no sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales RE1d idénticos o diferentes; y en donde RE1a tiene uno de los significados indicados para R1a, RE1b tiene uno de los significados indicados para R1b y RE1d tiene uno de los significados indicados para R1d;

y los tautómeros del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

2. Compuesto de carboxamida según la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1 y, cuando m = 1, Rw se selecciona de OH, F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C6 que está no sustituido o puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes Rwa, o haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.

3. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X en la fórmula I es un radical C (=O) -NRx2Rx3 en donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados mencionados anteriormente.

4. Compuesto de carboxamida según la reivindicación 3, en el que

Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están no sustituidos o tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxd, y

Rx3 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o

NRx2Rx3 es un heterociclo de nitrógeno de las siguientes fórmulas:

en donde Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para Rxb.

5. Compuesto de carboxamida según la reivindicación 4, en el que X es C (O) -NH2.

6. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona de fenil-alquilo C1-C4 y hetaril-alquilo C1-C4, en donde fenilo y hetarilo en los últimos dos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R1c idénticos o diferentes.

7. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 se selecciona de: arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 y hetaril-alquilo C1-C4, en donde el arilo y hetarilo en los últimos 5 radicales mencionados pueden estar no sustituidos o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales R2b idénticos o diferentes.

8. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ry se selecciona de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, -CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, - (CH2) p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5, y Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 son H o alquilo C1-C6, fenilo, bencilo y O-bencilo, en donde el anillo de fenilo en los últimos tres grupos mencionados pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C (O) NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C (O) alquilo C1-C6 y SO2

alquilo C1-C6.

9. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que corresponde a la fórmula I-A,

en donde m, n, X, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R3a, R3b, Ry y Rw tienen los significados mencionados anteriormente, los tautómeros del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

10. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que corresponde a la fórmula la’,

en donde n, X, W, R1, R2 y Ry tienen los significados mencionados anteriormente y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4, los tautómeros del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

11. Compuesto de carboxamida según la reivindicación 10, que corresponde a la fórmula I-A.a’

en donde m, n, X, Rw, R1, R2 y Ry tienen los significados mencionados anteriormente y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4, los tautómeros del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

12. Compuesto de carboxamida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en N-[1-[2- (Aminocarbonil) -1, 3-dioxolan-2-il]-2- (4-fluorofenil) etil]-2-[3- (2, 4-diclorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida,

N-{1-[2- (Aminocarbonil) -1, 3-dioxolan-2-il]-2-feniletil}-2-{3-[3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-{1-[2- (Aminocarbonil) -1, 3-dioxolan-2-il]-2-feniletil}-2-[3- (4-fluorofenil) -1H-pirazol-1-il]nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4-fenil-imidazol-1-il) -nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2- (4-fenil-imidazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2- (4-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-fluoro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (4-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (4-fluoro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (4-metoxi-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-metoxi-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-morfolin-4-il-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (4-morfolin-4-il-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-dietilaminofenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (4-trifluorometil-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-trifluorometilfenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (2-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (2-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[4- (3-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (3-cloro-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-5-cloro-2- (4-fenil-imidazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-5-cloro-2- (4-fenil-imidazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -3-metil-butil]-5-cloro-2- (4-fenil-imidazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -imidazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-5-cloro-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-5-cloro-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -3-metil-butil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-5-cloro-2-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -3-metil-butil]-5-cloro-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -3-metil-butil]-2-[3- (4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-tiofen-2-il-etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-fluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-dietilaminofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-dietilaminometil-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-dietilamino-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (4-metoxi-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-cloro-fenil) -etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-5-fluoro-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (3-morfolin-4-ilmetil-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-cloro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (3-tiofen-2-il-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-tiofen-2-il-etil]-2-[3- (4-fluorofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (3-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -pentil]-2-[3- (3-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-ciano-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4, 5-dihidro-benzo[g]indazol-2-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-piperidin-1-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-ciclohexil-etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-cloro-fenil) -etil]-2-[3- (4-fluorofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-pirrolidin-1-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (3-cloro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-cloro-4-fluorofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (3-pirrolidin-1-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-fluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-indazol-1-il-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-indazol-2-il-nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2, 4-dicloro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida,

N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-2-[3- (4-fluorofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-5-ciano-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4-metil-3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2, 6-difluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (3-metil-4-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-isopropil-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-piridin-3-il-etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-metoxi-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (3, 5-difluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-2-[3- (2-fluorofenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (3-o-tolil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2, 4-difluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2, 6-dicloro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, 2-[3- (3-Benciloxi-fenil) -pirazol-1-il]-N-[1- (2-carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-2-[3- (2, 4-difluoro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-2-[3- (2, 4-dicloro-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-cloro-4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4H-cromeno[4, 3-c]pirazol-2-il) -nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (4-imidazol-1-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2-[3- (5-cloro-tiofen-2-il) -pirazol-1-il]-nicotinamida, N-[1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (4-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida. N- ( (S) -1-[1, 3]Dioxolan-2-il-2-fenil-etil) -2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, Amida del ácido 2-{2-fenil-1-[2- (3-fenil-pirazol-1-il) -benzoilamino]-etil}-[1, 3]dioxolan-2-carboxílico, N-[ (S) -1- (2-Carbamoil-[1, 3]dioxolan-2-il) -2-fenil-etil]-2- (3-fenil-pirazol-1-il) -nicotinamida, N-