Derivados de oxindol sustituidos con halógeno en la posición 5 y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.

Compuestos de fórmula I

en la que:

R1 representa hidrógeno,

metoxilo o etoxilo;

R2 representa hidrógeno o metoxilo;

R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;

R4 representa etoxilo o isopropoxilo;

R5 representa H o metilo;

R6 representa Cl o F;X1 representa O, NH o CH2; y

X2 y X3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen simultáneamente N;

así como sus sales farmacéuticamente aceptables

Derivados de oxindol sustituidos con halógeno en la posición 5 y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxindol sustituidos, a agentes farmacéuticos que los contienen y a su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.

La vasopresina es una hormona endógena que tiene diferentes efectos en los órganos y tejidos. Se sospecha que el sistema de vasopresina desempeña un papel en diferentes estados patológicos tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial. En la actualidad, se conocen tres receptores (V1a, V1b

o V3 y V2) por medio de los cuales la vasopresina proporciona sus numerosos efectos. Por tanto, están investigándose los antagonistas de estos receptores como posibles nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de enfermedades (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7 (5) , 729-740) .

Por la presente se describen nuevos oxindoles sustituidos que tienen un grupo fenilsulfonilo en la posición 1. Las 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas ya se han descrito como ligandos de los receptores de vasopresina. Los documentos WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 y WO 01/98295 también describen derivados que tienen grupos arilsulfonilo en la posición 1 de la estructura de oxindol. Estos compuestos difieren de los compuestos según la invención esencialmente por los sustituyentes en la posición 3.

Así en los documentos WO 93/15051 y WO 98/25901 se describen 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas como ligandos de los receptores de vasopresina, en las que la estructura de oxindol está sustituida en la posición 3 con dos restos alquilo, que también pueden formar juntos un resto cicloalquilo (enlace espiro) . Como alternativa, el anillo espiro puede contener heteroátomos, tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes) .

El documento WO 95/18105 describe 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas como ligandos de los receptores de vasopresina, que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3. Además, en la posición 3 están unidos restos seleccionados de restos alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos.

En el documento WO 03/008407 se describen 1-fenilsulfoniloxindoles, en los que en la posición 3 están unidas piridilpiperazinas por medio de un grupo urea, carbamato o 2-oxoetilo al oxindol.

En el documento WO 2005/030755 se describe como ejemplo 105 el éster 5-cloro-1- (2, 4-dimetoxifenilsulfonil) 3- (2-metoxipiridin-3-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-ílico del ácido 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1carboxílico.

En el documento WO 2006/005609 se describe como ejemplo 66 el diclorhidrato de la [5-cloro-1- (2, 4dimetoxifenilsulfonil) -3- (2-etoxifenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]amida del ácido 4- (1-metilpiperidin-4il) piperazin-1-carboxílico.

Además de la afinidad de unión al receptor de vasopresina V1b, otras propiedades pueden ser ventajosas para el tratamiento y/la o profilaxis de enfermedades dependientes de la vasopresina, tales como, por ejemplo:

1.) una selectividad por el receptor de vasopresina V1b en comparación con el receptor de vasopresina V1a, es decir, el cociente de la afinidad de unión al receptor V1a (Ki (V1a) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) y la afinidad de unión al receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) . A mayor cociente Ki (V1a) /Ki (V1b) , mayor selectividad por el V1b;

2.) una selectividad por el receptor de vasopresina V1b en comparación con el receptor de vasopresina V2, es decir, el cociente de la afinidad de unión al receptor V2 (Ki (V2) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) y la afinidad de unión al receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) . A mayor cociente Ki (V2) /Ki (V1b) , mayor selectividad por el V1b;

3.) una selectividad por el receptor de vasopresina V1b en comparación con el receptor de oxitocina OT, es decir, el cociente de la afinidad de unión al receptor OT (Ki (OT) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) y la afinidad de unión al receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinada en la unidad “nanomolar (nM) ”) . A mayor cociente Ki (OT) /Ki (V1b) , mayor selectividad por el V1b;

4.) la estabilidad metabólica, por ejemplo, determinada a partir de las vidas medias, medidas in vitro, en microsomas del hígado de diferentes especies (por ejemplo, rata o ser humano) ;

5.) ninguna o sólo una inhibición baja de las enzimas citocromo P450 (CYP) : citocromo P450 (CYP) es el nombre de una superfamilia de hemoproteínas con actividad enzimática (oxidasa) . Son especialmente importantes para la degradación (metabolismo) de sustancias extrañas tales como fármacos y xenobióticos en los organismos de mamíferos. Los representantes más importantes de los tipos y subtipos de CYP en el organismo humano son: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. En el caso de una aplicación simultánea de inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo, jugo de pomelo, cimetidina, eritromicina) y fármacos, que se degradan a través de este sistema de enzimas y por tanto compiten por el mismo sitio de unión en la enzima,

su degradación puede ralentizarse y de ese modo reforzarse los efectos y efectos secundarios del fármaco administrado de manera no deseada.

6.) una solubilidad adecuada en agua (en mg/ml) ;

7.) una farmacocinética adecuada (evolución temporal de la concentración del compuesto según la invención en el plasma o en tejidos, por ejemplo, el cerebro) . La farmacocinética puede describirse mediante los siguientes parámetros: vida media (en h) , volumen de distribución (en l·kg-1) , aclaramiento del plasma (en l·h1·kg-1) , AUC (“area under the curve”, área bajo la curva de concentración-tiempo, en ng·h·l-1) , biodisponibilidad oral (la proporción normalizada respecto a la dosis de AUC tras la administración oral y AUC tras la administración intravenosa) , la denominada razón de cerebro-plasma (la proporción de AUC en el tejido del cerebro y AUC en el plasma) ;

8.) ningún o sólo un bloqueo muy reducido del canal hERG: los compuestos que bloquean el canal hERG pueden provocar una prolongación del intervalo QT y de este modo conducir a perturbaciones serias del ritmo cardíaco (por ejemplo, la denominada “torsade de pointes”) . El potencial de los compuestos para bloquear el canal hERG puede determinarse por medio de un ensayo de desplazamiento con dofetilida marcada radiactivamente descrito en la bibliografía (G.J. Diaz et al, Journal of Pharmacological and Toxicological

Methods, 50 (2004) , 187-199) . A menos CI50 en este “ensayo de dofetilida”, más probable es un bloqueo potente del hERG. Además, el bloqueo del canal hERG puede medirse mediante experimentos electrofisiológicos en células que se transfectaron con el canal hERG, mediante el denominado “registro electrofisiológico de fijación de tensión de células completas” (G.J. Diaz et al, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004) , 187-199) .

El objetivo de la presente invención era poner a disposición compuestos para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de diferentes enfermedades dependientes de la vasopresina. Los compuestos deben tener una actividad y selectividad altas, sobre todo una afinidad y selectividad altas con respecto al receptor de vasopresina V1b. Además, la sustancia según la invención debe tener una o más de las ventajas 1.) a 8.) mencionadas anteriormente.

El objetivo se soluciona mediante compuestos de fórmula I

en la que R1 representa hidrógeno, metoxilo o etoxilo; R2 representa hidrógeno o metoxilo;

R3representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; R4representa etoxilo o isopropoxilo;

R5representa H o metilo; R6 representa Cl o F; X1 representa O, NH o CH2; y X2 y X3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen simultáneamente N; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (también “compuestos I” a

continuación) , así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos I. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, que también se denominan sales fisiológicamente aceptables, pueden obtenerse por regla general mediante la reacción de la base libre de los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula I

en la que:

R6 representa Cl o F; X1 representa O, NH o CH2; y X2 y X3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen simultáneamente N; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 representa hidrógeno o metoxilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 y R2 representan metoxilo.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, en los que R3 representa hidrógeno, metilo o etilo.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, en los que R4 representa etoxilo y R5 representa H.

6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R4 representa etoxilo y R5 representa metilo.

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R4 representa isopropoxilo y R5 representa H.

8. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, en los que R6 representa Cl.

9. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R6 representa F.

10. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, en los que X2 representa N y X3 representa CH.

11. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X2 representa CH y X3 representa N.

12. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, en los que 25 R1 representa metoxilo: R2 representa metoxilo; R3 representa metilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl; X1 representa NH; X2 representa N; y X3 representa CH.

13. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo; R4 representa etoxilo; R5 representa metilo; R6 representa Cl; X1 representa NH; X2 representa N; y X3 representa CH.

14. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl; X1 representa NH; X2 representa N; y X3 representa CH.

15. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl; X1 representa NH; X2 representa CH; y

X3 representa N.

16. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque se trata del enantiómero (+) en una pureza enantiomérica de al menos el 90% ee.

17. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se trata del racemato.

18. Agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto de fórmula I según la definición en una de las reivindicaciones anteriores y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Uso de compuestos de fórmula I según la definición en una de las reivindicaciones 1 a 17, o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades dependientes de la vasopresina.

20. Uso según la reivindicación 19, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas de diabetes, resistencia a la insulina, enuresis nocturna, incontinencia, enfermedades en las que se producen trastornos en la coagulación de la sangre, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, espasmo coronario, angina inestable, ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, cirrosis hepática, úlceras gástricas e intestinales, emesis, emesis que se produce durante la quimioterapia, enfermedad del viajero, trastornos afectivos, trastornos de ansiedad y trastornos de ansiedad dependientes del estrés, trastornos de la memoria, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos psicóticos, síndrome de Cushing, otras enfermedades dependientes del estrés, trastornos del sueño, enfermedades depresivas, preferiblemente trastornos de la conducta en niños, síntomas vasomotores, disfunciones termorregulatorias, dependencias de drogas, fármacos y/o dependencias asociadas a otros factores; del estrés ocasionado por la abstinencia a uno o más factores asociados a la dependencia; y/o recaídas inducidas por el estrés en las dependencias a drogas, fármacos y/o dependencias asociadas a otros factores, esquizofrenia y psicosis y/o retardo de la micción.