Derivados de 1-(7-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinolin-4-il)-3-(pirazin-2-il)urea y compuestos relacionados como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3).

Compuesto heterocíclico de fórmula general (I) **Fórmula**

los estereoisómeros,

profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente del mismo,

en la que

A se selecciona del grupo que consiste en CRA1RA2 y NRB; en los que

RA1 y RA2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C2,

haloalquilo C1-C2, NH2 y OH; y

RB se selecciona de H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR2 y N;

X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR1, CR3 y N;

con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es N y que no más que dos de X4, X5, X6 y X7 sonCR1.

Derivados de 1- (7- (hexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) quinolin-4-il) -3- (pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) .

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) , a métodos de preparación de los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos y al uso de dicho compuesto heterocíclico o de un estereoisómero, profármaco, tautómero o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina cinasa codificada por dos isoformas, GSK-3α y GSK3β, con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Éstas comparten un 97% de similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de cinasa. La isoforma GSK-3α tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de corte y empalme minoritaria de GSK-3β (expresada a ∼ 15% del total) con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de cinasa. Esta variante tenía una actividad reducida hacia tau. GSK-3 está altamente conservada en la evolución y se encuentra en todos los mamíferos hasta el momento con alta homología en el dominio de cinasa. Ambas isoformas se expresan de manera ubicua en tejidos de mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no pueden inhibir selectivamente una de las isoformas.

GSK-3β desempeña una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se identificó como una enzima que podía fosforilar y por tanto inhibir, la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que GSK-3β era idéntica a proteína tau cinasa 1 (TPK1) , una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se encuentra que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas taupatías.

De manera interesante, la fosforilación de GSK-3β por la proteína cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de actividad cinasa, y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar en algunos de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación de β-catenina (una proteína implicada en la supervivencia celular) por GSK-3β da como resultado su degradación por una ruta del proteasoma dependiente de ubiquitinilación.

Por tanto, parece que la inhibición de la actividad de GSK-3β puede dar como resultado actividad neurotrófica. Hay pruebas de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3β, potencia la neuritogénesis en algunos modelos y también puede aumentar la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios adicionales han mostrado que el β-amiloide aumenta la actividad de GSK-3β y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como los efectos neurotóxicos del β-amiloide, se bloquean por cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK-3β. Conjuntamente, estas observaciones sugieren que GSK-3β puede ser el vínculo entre los dos procesos patológicos principales en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anómalo de la APP (proteína precursora amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau.

Estas observaciones experimentales indican que compuestos que modulan la actividad de GSK-3β pueden encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen: enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad argirofílica granulosa) y otras demencias incluyendo demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) ; traumatismo craneal y de la médula espinal; nefropatías periféricas; trastornos bipolares, retinopatías y glaucoma.

GSK-3β también puede tener utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis.

GSK-3β también puede tener utilidad en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulinodependiente y obesidad; osteoporosis; enfermedad maníaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y diversos tumores inducidos por virus.

Se facilita una revisión sobre GSK-3, sus funciones, su potencial terapéutico y sus posibles inhibidores en “Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discover y and Developments”, por A. Martinez et al., (editores) , John Wiley and Sons, 2006.

B. Barth et al., (Antiviral Chemistr y & Chemotherapy 7 (6) , 1996, 300-312) , describen piridazino[3, 4b][1, 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1. También describen diversas piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios, concretamente piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3cloropiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) ona, 3-cloro-9-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3, 4b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-8, 10-dimetilpiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al., (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240) , describen piridazinbenzo[3, 4b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios en la síntesis de los derivados de N-alquilo correspondientes, concretamente 3-cloropiridazinobenzo[3, 4-b]-[1, 5]benzoxazepin5 (6H) -ona, 3, 8-dicloropiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-9-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

I. Ott et al., (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630) , describen piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como agentes moduladores de la resistencia a múltiples fármacos en terapia tumoral. También describen varias piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como productos intermedios, por ejemplo 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al., (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34, y Heterocycles 1997, 45, 673-682) describen, entre otras, 3-cloro-8-nitro-11-propil-piridazino[3, 4-b][1, 5]benzodiazipin-5-ona.

Sumario de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3β, en particular compuestos que tienen una actividad inhibidora sobre GSK-3β y que por tanto son útiles como principio activo de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anómala de GSK-3β, especialmente de enfermedades neurodegenerativas y/o inflamatorias. Más específicamente, el objetivo es proporcionar compuestos novedosos útiles como principio activo de una composición que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.

Se encontró sorprendentemente que el problema se soluciona proporcionando un compuesto heterocíclico de fórmula general I

los estereoisómeros, profármacos, tautómeros y/o sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente del mismo, en la que A se selecciona del grupo que consiste en CRA1RA2 y NRB; en el que RA1

y RA2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, NH2 y OH; y RB se selecciona entre H, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR2 y N; X4, X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en CR1, CR3 y N;

con la condición de que al menos... [Seguir leyendo]

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R5, R6 y R7 , independientemente entre sí e independientemente de cada caso, tienen uno de los significados dados para R3;

cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, NRaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros aromático que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N como miembros de anillo, en el que el fenilo y el radical heteroaromático, independientemente entre sí, están no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y haloalcoxilo C1-C4; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y haloalquilcarbonilo C1-C4; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o no aromático saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y N como miembro de anillo;

y en el que los profármacos se seleccionan de compuestos de fórmula I en los que un átomo de anillo de nitrógeno secundario del grupo heterocíclico R1 está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C (=O) -O-CHRx-O-C (=O) -Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4; y en el que al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, en el que al menos uno de Ra y Rb es H, en el que este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilcarbonilo C1-C4, con benzoílo o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina unido mediante CO, o porta un grupo -C (=O) -O-CHRx-O-C (=O) -Ry, en el que Rx y Ry independientemente entre sí son alquilo C1-C4.

2. Compuesto heterocíclico según la reivindicación 1, en el que uno o dos de X4, X5, X6 y X7 son CR1.

3. Compuesto heterocíclico según la reivindicación 1, en el que ninguno de X4, X5, X6 y X7 es CR1 y G porta un sustituyente R1.

4. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es N, X2 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son o CR3.

5. Compuesto heterocíclico según la reivindicación 4, en el que X1 es N, X4 es CR1 o CR3, X2 y X3 son CR2 y X5, X6 y X7 son CR1 o CR3.

6. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X2 es N, X1 y X3 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3.

7. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X3 es N, X1 y X2 son CR2 y uno de los grupos X4, X5, X6 y X7 es CR1, CR3 o N y los otros tres grupos son CR1 o CR3.

8. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un anillo heterocíclico saturado bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno de anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O como miembro de anillo y que porta opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes R6 que son tal como se definen en la reivindicación 1.

9. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, fluoroalcoxilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, fluoroalquilcarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y fluoroalcoxicarbonilo C1-C4.

10. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en el que R1 se selecciona de una de las siguientes fórmulas

y los estereoisómeros de las mismas;

en las que Y1 es O o NR61;

R61 es H o tiene uno de los significados de R6 dados en las reivindicaciones 1 ó 9; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.

11. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de X4, X5, X6 y X7 es CR1.

12. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 y fluoroalcoxilo C1-C4.

13. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4.

14. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, uno de X5 y X6 es CR1 y el otro es CR3, preferiblemente CH, X4 y X7 son CR3, preferiblemente CH, y G no porta ningún sustituyente R1; o X1 es N, X2 y X3 son CR2, preferiblemente CH, X4, X5 y X7 son CR3, preferiblemente CH, X6 es CR3, preferiblemente C-metoxilo, y G porta un sustituyente R1.

15. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G es un anillo heteroaromático de 6 miembros seleccionado de piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3ilo y triazin-2-ilo, que puede portar 1, 2 ó 3 sustituyentes R5 que son tal como se definen en la reivindicación 1 o que puede portar 1 ó 2 sustituyentes R5 que son tal como se definen en la reivindicación 1 y un sustituyente R1 que es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8 a 10.

16. Compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es H o CH3.

17. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, un estereoisómero, profármaco, tautómero y/o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo y opcionalmente al menos un portador y/o sustancia adyuvante fisiológicamente aceptable.

18. Uso del compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o de un estereoisómero, profármaco, tautómero o sal de adición de ácido tolerada fisiológicamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno médico es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno inflamatorio.

20. Uso según la reivindicación 19, en el que el trastorno médico se selecciona de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, taupatías, demencia vascular, ictus agudo y otras lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneal y de la médula espinal, neuropatías periféricas, trastornos bipolares, retinopatías, glaucoma, artritis reumatoide y osteoartritis.