Un antic uerpo h umano ai slado, o un a p arte de u nión a antíge no d el mismo,

que s e un e a IL-12 humana y s e disocia de IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10-4 s-1 o menos, como se determina por resonancia de plasmón superficial, en el que dicho anticuerpo inhibe la proliferación de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de proliferación de blastos por fitohemaglutinina in vitro (ensayo de PHA) con una CI50 de 1 x 10-9 M o menos.

Anticuerpos humanos que se unen a IL-12 humana y metodos de produccion

Antecedentes de la invención

La interleucina 12 humana (IL-12) se ha caracterizado recientemente como una citocina con una estructura unica y efectos pleiotropicos (Kobayashi, et al. (1989) J. Exp Med. 170: 827-845; Seder, et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci.

90: 10188-10192; Ling, et al. (1995) J. Exp Med. 154: 116-127; Podlaski, et al. (1992) Arch. Bioche m. Biophys. 294:230-237) . IL-12 desempefa un papel critico en la patologia asociada con varias enfermedades que implican respuestas inmunes e inflamatorias. Puede encontrarse una revision de IL-12, sus actividades biologicas y su papel en enfermedad en Gately et al. (1998) Ann. Rev. Immunol. 16: 495-521. Estructuralmente, IL-12 es u na proteina heterodimerica que comprende una subunidad de 35 kDa (p35) y una subunidad de 40 kDa (p40) que se unen ambas entre si mediante un puente disulfuro (denominada la "subunidad p70") . La proteina heterodimerica se produce principalmente por ce lulas presentadoras de a ntigenos tales com o monocitos, macrofagos y celulas dendriticas. Estos tipos celulares tambien secretan un exceso de la subunidad p40 en relacion con subunidad p70. Las subunidades p40 y p35 no estan relacionadas geneticamente y no se ha indicado que ninguna posea actividad biologica, aunque el homodimero p40 puede actuar como un antagonista de IL-12. Funcionalmente, IL-12 desempefa un papel central en la regulacion del equilibrio entre linfocitos T auxiliares de tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2) especificos de antigeno. Las celulas Th1 y Th2 gobiernan el inicio y progreso de trastornos autoinmunes, e IL-12 es critica en la regulacion de diferenciacion y maduracion de linfocitos Th1. Las citocinas liberadas por las celulas Th1 son inflamatorias e incluyen interferon y (IFNy) , IL-2 y linfotoxina (LT) . Las celulas Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 para facilitar inmunidad humoral, reacciones alergicas e inmunosupresion. De forma coherente con la preponderancia de respuestas Th1 en enfermedades autoinmunes y las actividades proinflamatorias de IF Ny, IL-12 p uede desempefar un papel principal en l a patologia asociada con muchas enfermedades autoinmunes e inflamator ias tales com o artritis reumatoide (RA) , esclerosis m ultiple (MS) y enfermedad de Crohn. Los pacientes humanos con MS han demostrado un aumento de la expresion de IL-12 como se documenta por los niveles de ARNm de p40 en placas de MS agudas. (Windhagen et al ., (1995) J. Exp. Med. 182: 1985-1996) . Ademas, la estimulacion ex vivo de celulas presentadoras de antigenos con linfocitos T que expresaban CD40L de pacientes con MS dio como resultado aumento de la produccion de IL-12 en comparacion con linfocitos T de control, coherente con la observacion de que las interacciones CD40/CD40L son inductores potentes de IL-12. Se han detectado niveles elevados de p70 de IL-12 en los sinovios de pacientes con RA en comparacion con controles sanos (Morita et a l (1998) Arthritis and Rheumatism. 41: 306-314) . El perfil de expresion de acido ribonucleico mensajero (ARNm) de citocinas en los sinov ios de RA identifico citocinas predominantemente Th1. (Buchtet al., (1996) Clin. Exp. Immunol. 1 03: 347-367) . IL-12 tambien parece desempefar un papel critico en la patologia asociada con enfermedad de Crohn (CD) . Se ha observado expresion aumentada de IFNy e IL-12 en la mucosa intestinal de pacientes con esta enfermedad (Fais et al. (1994) J. Interferon Res. 14: 235-238; Parronchi et al., (1997) Am. J. Path. 150: 823-832; Monteleone et al., (1997) Gastroenterology. 112: 1169-1178, y Berrebi et al., (1998) Am. J. Path 152: 667-672) . El perfil de secrecion de citocinas de linfocitos T de la lamina propia de pacientes con CD es caracteristico de una respuesta predominantemente de Th1, incluyendo niveles de IFNy muy elevados (Fuss, et al., (1996) J. Immunol. 157: 1261-1270) . Ademas, las secciones tisulares de colon de pacientes con CD muestran una abundancia de macrofagos q ue expresan IL-12 y linfocitos T que expresan IFNy (Parronchi et al (1997) Am. J. Path. 150: 823-832) . Debido al papel de IL-12 humana en una diversidad de trastornos humanos, se han disefado estrategias terapeuticas para inhibir o contrarrestar la actividad de IL-12. En particular, se han buscado anticuerpos que se unan a, y neutralicen, IL-12 como un medio para inhibir la actividad de IL12. Algunos de los anticuerpos mas tempranos eran anticuerpos monoclonales murinos (mAb) secretados por hibridomas preparados a p artir de linfocitos de ratones inmunizados con IL-12 (vease por ejemplo, Publicacion de Solicitud de Patente Mundial N° WO 97/15327 de Strober et al.; Neurath et al. (1995) J. Exp. Med. 182: 1281-1290; Duchmann et al. (1996) J. Immunol. 26: 934-938) . Estos anticuerpos de IL-12 murinos se limitaron con respecto a su uso in vivo debido a problemas asociados con la administracion de anticuerpos de raton a seres humanos, tales como semivida en suero corta, una incapacidad para desencadenar ciertas funciones efectoras humanas e induccion de una respuesta inmune no deseada contra el anticuerpo de raton en un ser humano (la reaccion de "anticuerpo anti-raton humano" (HAMA) ) . En general, los intentos para superar los problemas asociados con uso de anticuerpos completamente murinos en seres humanos, han implicado modificar por ingenieria genetica los anticuerpos para que sean mas "de tipo humano". Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quimericos, en los que las regiones variables de las cadenas

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de anticuerposon derivadas de raton y las regiones constantes de las cadenas de anticuerpo son derivadas de seres humanos (Junghans, et al. (1990) Cancer Res. 50: 1495-1502; Brown et al. (1991) Proc. Natl. Acad Sci. 88: 2663-2667; K ettleborough et a l. (1 991) P rotein Eng ineering. 4: 77 3-783) . Si n em bargo, debido a q ue estos anticuerpos quimericos y h umanizados a un co nservan algu nas s ecuencias mur inas, aun pueden in ducir un a reaccion inmune no deseada, la reaccion de anticuerpo anti quimerico humano (HACA) , especialmente cuando se administran durante periodos prolongados.

Carter, et al . (1997) Hybridoma, vol. 16, n° 4, paginas 363-369 presentan un metodo para producir anticuerpos murinos p ara la s ubunidad p40 d e IL-1 2. La Pu blicacion N° W O 9 6/33735 descr ibe e l us o de l a tecn ologia XenoMouse para producir anticuerpos humanos para la citocina humana IL-8.

Un a gente inhibidor de IL-12 pr eferido para anticuerpos murin os o deriv ados de los mismos (por ej emplo, anticuerpos quimericos o humanizados) seria un anticuerpo anti IL-12 completamente humano, puesto que un agente tal no deberia inducir la reaccion HAMA, incluso si se usa durante periodos prolongados. Sin embargo, tales anticuerpos no se han descrito en la tecnica y, por lo tanto, aun se necesitan.

Sumario de la invención

La presente invencion proporciona un anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, que se disocia de IL-12 humana con una tasa Koff constante de 1 x 10-4 s-1 o menos, e inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de PHA in vitro con una CI50 de 1 x 10-9 M o menos. Mas pref eriblemente, el anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, se disocia de IL-12 humana con una tasa Koff constante de 1 x 10-5 s-1 o menos, e inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de PHA in vitro con una CI50 de 1 x 10-10 M o menos. Aun mas preferiblemente, el anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, se disocia de IL-12 humana con una tasa Koff constante de 1 x 10-5 s-1 o menos, e inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de PHA in vitro con una CI50 de 1 x 10-11 M o menos.

En una realizacion, el anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, tiene las siguientes caracteristicas:

a) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 9; y

b) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 10.

En la realizacion anterior, preferiblemente el anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, tiene ademas una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 11; y tiene una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 12. En la realiz acion anterior, preferiblemente el anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, tiene ademas una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 13; y tiene una... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIoNES

1. Un anticuerpo humano aislado, o una parte de union a antigeno del mismo, que se une a IL-12 humana y se disocia de IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10-4 s-1 o menos, como se determina por resonancia de plasmon superficial, en el que dicho anticuerpo inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de proliferacion de blastos por fitohemaglutinina in vitro (ensayo de PHA) con una CI50 de 1 x 10-9 M o menos.

2. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que comprende una region constante de cadena pesada de IgG1.

3. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que se disocia de IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10-5 s-1 o menos e inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de PHA in vitro con una CI50 de 1 x 10-10 M o menos.

4. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que se disocia de IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10-5 s-1 o menos e inhibe la proliferacion de blastos por fitohemaglutinina en un ensayo de PHA in vitro con una CI50 de 1 x 10-11 M o menos.

5. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que tiene las siguientes caracteristicas:

a) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 9; y b) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 10.

6. El anticu erpo humano aislado de la reivindicacion 5, o una p arte de union a a ntigeno del mismo, que tie ne ademas una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 11; y tiene una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 12.

7. El anticu erpo humano aislado de la reivindicacion 5, o una p arte de union a a ntigeno del mismo, que tie ne ademas una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 13; y tiene una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 14.

8. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 5, o una parte de union a antigeno del mismo, que tiene una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 15; y tiene una region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 16.

9. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que

a) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

40. SEC ID N°: 469; o b) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

53. SEC ID N°: 579.

10. El anticuerpo humano aislado, o una parte de unionaantigeno del mismo, de la reivindicacion 9 que tiene ademas una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

33. SEC ID N°: 403; o una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

50. SEC ID N°: 533.

11. El anticuerpo humano aislado, o una parte de unionaantigeno del mismo, de la reivindicacion 9 que tiene ademas una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

28. SEC ID N°: 334; o una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID N°.

47. SEC ID N°: 505.

12. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que

a) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 25; y b) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 26.

13. El anticuerpo humano aislado, o una parte de uniona antigeno del mismo, de la reivindicacion 12 que tiene ademas una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 27; y una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 28.

14. El anticuerpo humano aislado, o una parte de uniona antigeno del mismo, de la reivindicacion 12 que tiene ademas una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 29; y una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 30.

15. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 1, o una parte de union a antigeno del mismo, que tiene una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 31; y una region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 32.

16. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 15, que comprende una region constante de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en las regiones constantes de IgG 1, lgG2, lgG3, lgG4, IgM, IgA e IgE.

17. El anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 16, en el que la region constante de cadena pesada del anticuerpo es lgG1.

18. La parte de anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 15, que es un fragmento Fab.

19. La parte de anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 15, que es un fragmento F (ab') 2.

20. La parte de anticuerpo humano aislado de la reivindicacion 15, que es un fragmento Fv de cadena sencilla.

21. Una composicion farmaceutica que comprende el anticuerpo o una parte de union a antigeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

22. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 21, que comprende ademas un agente adicional.

23. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 22, en la que el agente adicional es un agente terapeutico.

24. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 23, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en budenosida, factor de cr ecimiento ep idermico, cortic osteroides, ci closporina, sulfasa lazina, aminosalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina, metronidazol, inhibidores de lipoxigenasa, mesalamina, olsalazina, balsalazida, antioxidantes, inhibidores de tromboxano, antagonistas del receptor de IL-1, anticuerpos monoclonales anti-IL-11, anticuerpos monoclonales anti-IL-6, factores de crecimiento, inhibidores de elastasa, compuestos de pirimidil-imidazol, anticuerpos o agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF, anticuerpos de CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos, met otrexato, cic losporina, FK506, rap amicina, mofetil mic ofenolato, lefluno mida, AINE, ibuprofeno, corticosteroides, pred nisolona, in hibidores de fosf odiesterasa, a gonistas de a denosina, age ntes antitromboticos, inhibidores de complemento, agentes adrenergicos, inhibidores de MAP quinasa, IRAK, NIK, IKK, p38, inhib idores de enzima conversora de IL-11, inhibidores de enzima conversora de TNFa, inhibidores de sefalizacion de linfocitos T, inhibi dores de metal oproteinasa, sulf asalazina, az atioprina, 6-m ercaptopurinas, inhib idores de la enzima conversora de angiotensina, receptores de citocina soluble, receptor deTNF p55 soluble, receptor de TNF p75 soluble, sIL-IRI, slL-1 Rll, slL-6R, citocinas antiinflamatorias, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGF1.

25. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 23, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF y fragmentos de anticuerpos de los mismos, construcciones TNFR-Ig, inhibidores de TACE, inhibidores de PDE4, corticosteroides, budenosida, dexametasona, sulfasalazina, acido 5-aminosalicilico, olsalazina, inhibidores de enzima conversora de IL-11, IL-1 ra, inhibidores de tirosina quinasa, 6-mercaptopurinas e IL-11.

26. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 23, en la que el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en corticosteroides, prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanid ina; interferon 11, interferon 11b, Copo limero 1, oxige no hiperbarico, in munoglobulina intravenosa, clabribina, anticuerpos o agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, anticuerpos para CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, AINE, ibuprofeno, corticosteroides, pred nisolona, in hibidores de fosf odiesterasa, a gonistas de a denosina, age ntes antitromboticos, inhibidores de complemento, agentes adrenergicos, inhibidores de MAP quinasa, IRAK, NIK, IKK o p38, inhibidores de enzima conversora de IL-11 inhibidores de T ACE, inhibidores de sefalizacion de linfocitos T, inhibidores de quinasa, i nhibidores d e met aloproteinasa, sulfasal azina, azat ioprina, 6-merca ptopurinas, in hibidores de enz ima conversora de angiotensina, receptores de citocina soluble, receptor deTNF p55 soluble, receptor de TNF p75 soluble, sIL-1RI, slL-1R ll, slL-6R, s lL-13R, anti-P 7s, l igando d e g licoproteina p-selectina (PS GL) , citocin as antiinflamatorias, IL-4, IL-10, IL-13 y TGF1.

27. Un metodo para inhibir la actividad de IL-12 humana in vitro que comprende poner en contacto IL-12 humana con el anticuerpo, o una parte de union a antigeno del mismo, de una c ualquiera de las reivindicaciones 1-20 de modo que se inhiba la actividad de IL-12 humana.

28. Uso del anticuerpo, o un fragmento de union a antigeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, artritis cronica juvenil, artritis de Lyme, artritis psoriasica, artritis reactiva,

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espondiloartropatia, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis multiple, diabetes mellitus insulinodependiente, tiroiditis, asma, enfermedades alergicas, psoriasis, dermatitis esclerodermia, tiroiditis, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de traspl ante d e o rganos, enfer medad inmu ne agu da o cr onica asoci ada con traspl ante de org anos, sarcoidosis, aterosclerosis, coagulacion intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Grave, sindrome nefrotico, sindrome de fatiga cronica, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, purpura de Henoch Schonlein, vasculitis microscopica de los rifones, hepatitis activa cronica, sindrome de Sjogren, uveitis, sepsis, choque s eptico, sindrome de se psis, si ndrome de di ficultad r espiratoria del ad ulto, caqu exia, enferme dades infecciosas, e nfermedades parasitarias, s indrome de i nmunodeficiencia adquirida, miel itis tra nsversa aguda, miastenia grave, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson enfermedad de Alzheimer, apoplejia, cirrosis biliar primaria, enfermedades fibroticas pulmonares, anemia hemolitica, tumores malignos, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio por administracion al sujeto humano.

29. El uso de la reivindicacion 28, en el que el trastorno es psoriasis.

30. El uso de la reivindicacion 28, en el que el trastorno es enfermedad de Crohn.

31. El uso de la reivindicacion 28, en el que el trastorno es esclerosis multiple.

32. El uso de la reivindicacion 28, en el que el trastorno es artritis reumatoide.

33. Un meto do para detectar IL-12 h umana qu e comprende po ner e n contacto IL-12 hum ana in vitro con e l anticuerpo, o una parte de union a antigeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 de modo que se detecte IL-12 humana.

34. El metodo de la reivindicacion 33, en el que IL-12 humana se detecta en una muestra biologica para fines de diagnostico.

35. Una molecula de acido nucleico aislada quecodifica el anticuerpo humano, o parte de union a antigeno del mismo, de la reivindicacion 1, en la que el anticuerpo o parte de union a antigeno del mismo, comprende una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 25.

36. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 35, en la que el anticuerpo humano o parte de union a antigeno del mismo, comprende ademas una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 27.

37. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 36, en la que el anticuerpo humano, o parte de union a antigeno del mismo, comprende ademas una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 29.

38. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 37, que codifica una region variable de cadena pesada de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 31.

39. Una molecula de acido nucleico aislada quecodifica el anticuerpo humano, o parte de union a antigeno del mismo, de la reivindicacion 1, en la que el anticuerpo o parte de union a antigeno del mismo, comprende una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 26.

40. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 39, en la que el anticuerpo humano o parte de union a antigeno del mismo, comprende ademas una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 28.

41. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 40, en la que el anticuerpo humano, o parte de union a antigeno del mismo, comprende ademas una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 30.

42. La molecula de acido nucleico aislada de la reivindicacion 41, que codifica una region variable de cadena pesada de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 32.

43. Un vector de expresion recombinante que comprende la molecula de acido nucleico aislada de una cualquiera de las reivindicacione.

3. 42.

44. Una celula hospedadora en la que se ha introducido el vector de expresion recombinante de la reivindicacion 43.

45. El vector de expresion recombinante de la reivindicacion 43 que codifica:

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a) una cadena pesada de anticuerpo que tiene una region variable que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 31; y b) una cadena ligera de anticuerpo que tiene una region variable que comprende la secuencia de aminoacidos de SEC ID N°: 32.

46. La celula hospedadora de la reivindicacion 43 en la que se ha introducido el vector de expresion recombinante de la reivindicacion 44.

47. U n meto do p ara s intetizar u n a nticuerpo hum ano, o una p arte de un ion a antigeno del mismo, d e l a

reivindicacion 1, que comprende cultivar la celula hospedadora de la reivindicacion 44 o 46 en un medio de cultivo hasta que se sintetice el anticuerpo humano, o parte de union a antigeno del mismo por la celula.

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Figura 1A. Secuencias de region variable de cadena pesada

Figura 1B Secuencias de region variable de cadena pesada

Figura 1C Secuencias de region variable de cadena ligera

Figura 1D Secuencias de region variable de cadena ligera