Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [(1 - (4 - clorofenil) ciclobutil ] - 3 - metilbutilamina monohidrato.

LA INVENCION SE REFIERE AL MONOHIDRATO DEL HIDROCLORURO DE N,N-DIMETIL-1-[1-(CLOROFENIL)CICLOBUTILO] 3-METILBUTILAMINA, UN MATERIAL HIGROSCOPICO QUE PUEDE UTILIZARSE COMO PRODUCTO FARMACEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION.

El presente invento se refiere a hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina que es útil en el tratamiento de depresiones.

La memoria de patente británica 2098602 describe métodos de preparación que serían adecuados para la preparación del compuesto anterior. La actual solicitante ha encontrado que diferentes muestras de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - 4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, preparadas por métodos descritos en la solicitud de patente antes indicada, tienen cantidades variables de agua contenida en su interior, y que estas muestras son higroscópicas. Es indeseable que en la preparación de medicamentos se utilicen materiales higroscópicos, debido a las dificultades inherentes en la manipulación de materiales higroscópicos. En la preparación de medicamentos es esencial que en cada forma de dosificación esté incluido un peso consistente de ingrediente activo, y es difícil conseguir tal consistencia con ingredientes activos que estén absorbiendo agua del medio que les circunda. Se ha encontrado ahora que si se prepara hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina en forma de un monohidrato, se obtiene un producto no higroscópico que es adecuado para la preparación de cápsulas, tabletas y otras formas de dosificación farmacéuticas. Por lo tanto, el presente invento comprende hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato, en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y el uso de esas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de depresiones.

El hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato se puede preparar poniendo en contacto hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina con un medio que consiste en o contiene agua. En un método preferido se prepara hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato recristalizando hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina en agua o en un medio que contiene agua, que puede ser una mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua (por ejemplo tolueno, xileno o ciclohexano) o una mezcla de agua y un disolvente miscible en agua (por ejemplo acetona, propan - 2 - ol, alcohol metilado industrial, 2 - etoxietanol, tetrahidrofurano, 1,4 - dioxano, acetato de metilo ó 1,2 - dimetoxietano). Métodos alternativos para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato incluyen (a) poner en contacto hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, preferiblemente en forma dinamente dividida, con un medio gaseoso que consiste en o contiene vapor de agua y (b) suspender hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina en agua o en un medio contiene agua.

El hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato también se puede preparar tratando N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina con ácido clorhídrico o con un disolvente (por ejemplo acetona o etanol) que contiene ácido clorhídrico.

El presente invento incluye composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de depresiones, que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para administración oral, rectal, parenteral o tópica. Diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables, adecuados para uso en estas composiciones, son bien conocidos en el sector farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas preferidas son tabletas o cápsulas previstas para la administración oral. Cada tableta o cápsula puede contener de 0,5 a 25, de preferencia de 1 a 12,5 miligramos de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato.

Las composiciones farmacéuticas del presente invento se pueden utilizar en el tratamiento de depresiones en seres humanos. En tal tratamiento se puede administrar diariamente, en una o más dosis, de 0,5 a 150, de preferencia de 1 a 50 miligramos de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato.

Se ilustrará ahora el invento mediante los siguientes Ejemplos que describen la preparación de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato. La actual solicitante ha encontrado que hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, que se preparó por métodos descritos en la memoria de la patente británica 2098602 y que se utiliza como material de partida para los Ejemplos 1 a 11 y 14 a 16, es higroscópico y puede contener cantidades variables, pero menores que un equivalente molar, de agua.

Los productos de los Ejemplos que figuran a continuación se caracterizaban por análisis elementales (C, H, N, Cl) satisfactorios y por análisis satisfactorios en cuanto a su contenido de agua.

Cuando se realizan intentos para determinar el punto de fusión de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato utilizando aparatos de laboratorio convencionales, se piensa que la muestra se deshidrata a medida que aumenta la temperatura, y que el punto de fusión observado es el del material deshidratado.

Ejemplo 1

Hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina (0,5 g) se disolvió en agua hirviendo (5 ml). La solución se filtró mientras estaba caliente, y el filtrado se enfrió. El producto cristalizó a partir del filtrado enfriado y se recogió por filtración y se secó en vacío a temperatura ambiente, para dar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato (p.f. 193 - 195,5ºC).

Ejemplo 2

Hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina (5 g) se disolvió en una mezcla hidrviendo en tolueno (126 ml) y agua (12,6 ml). La solución se filtró mientras estaba caliente, y el filtrado se enfrió. El producto cristalizó a partir del filtrado enfriado y se recogió por filtración y se secó en vacío a temperatura... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato, en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, que comprende poner en contacto hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina con un medio que consiste en o contiene agua.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende recristalizar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina a partir de un medio que consiste en o contiene agua.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el medio que contiene agua es una mezcla de agua y un disolvente inmiscible en agua.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente inmiscible en agua es tolueno, xileno o ciclohexano.

5. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente que contiene agua es una mezcla de agua y un disolvente miscible en agua.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente miscible en agua es acetona, propan - 2 - ol, alcohol metilado industrial, 2 - etoxietanol, 1,2 - dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4 - dioxano o acetato de metilo.

7. Un procedimiento para preparar hidroclo- ruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato, en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina sólido con un medio gaseoso que consiste en o contiene vapor de agua.

8. Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato sólido en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina según la reivindicación 1, que comprende suspender hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina en agua o en un medio que contiena agua.

9. Un procedimiento para preparar hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina monohidrato sólido, en el que una molécula de agua está presente por cada molécula de hidrocloruro de N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina, que comprende tratar N,N - dimetil - 1 - [1 - (4 - clorofenil) ciclobutil] - 3 - metilbutilamina con ácido clorhídrico o un disolvente que contiene ácido clorhídrico, seguido del aislamiento del producto sólido.