Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina.

Compuestos de piridin-2-ona de la fórmula general I

en la que

A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes,

en la que 1 o 2 átomos de carbono se pueden reemplazar por oxígeno, un grupo carbonilo o azufre, y en laque la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple;

R1, R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, CN, NO2, halógeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentesque se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH,fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionanindependientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2o halógeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilode 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo yheterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, alquenilo de C2-C6 quetiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8,SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno;R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que está opcionalmentesustituido una o más veces por OH, alcoxi de C1-C4, halógeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 ohalógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilode C6-C10, en donde los últimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o más vecespor halógeno o alquilo de C1-C4, halógeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1,2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halógeno;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que está opcionalmentesustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, haloalquilo de C1-C6 ofenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, en donde

R7 también puede ser un grupo COR11, y en donde

R6 con R7 también, junto con el nitrógeno al que están ligados pueden formar un heterociclo saturado oinsaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR12como miembro de anillo, en donde R12 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2,3 o 4 grupos alquilo;

yR11 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que seseleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilode C1-C2 o halógeno.

y los tautómeros de los compuestos I, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiológicamente aceptables de los tautómeros de los compuestos I.

Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina La presente invencion se relaciona con compuestos de piridin-2-ona novedosos de la formula general I. Estos compuestos tienen propiedades terapeuticas valiosas y son apropiados en particular para el tratamiento de 5 trastornos que responden a modulacion del receptor D3 de dopamina.

Las neuronas reciben su informacion entre otras cosas a traves de receptores acoplados a proteina G. Hay numerosas sustancias que ejercen su efecto a traves de estos receptores. Uno de estos es la dopamina. Los descubrimientos confirmados acerca de la presencia de dopamina y su funcion fisiologica como neurotransmisor se han publicado. Las alteraciones en el sistema transmisor dopaminergico resultan en trastornos del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresion o mal de Parkinson. Estos y otros trastornos se tratan con medicamentos que interaccionan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos de receptores de dopamina se definieron farmacologicamente de manera clara, a saber, los receptores D1 y D2. Mas recientemente, se encontro un tercer subtipo, a saber el receptor D3, que parece que media algunos efectos de agentes antipsicoticos y antiparkinsonianos (J. C. Schwartz y col., The Dopamine D3

Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, paginas 135-144; M. Dooley y col., Drugs and Aging 199B, 12, 495-514, J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pag. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs") .

Los receptores de dopamina se dividen ahora en dos familias. Primeramente el grupo D2 que consiste en receptores D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1 que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 son extensos, la expresion de receptores D3 en contraste parece ser regioselectiva. De esta manera, estos receptores se encuentran de preferencia en el sistema limbico, las regiones proyectantes del sistema dopaminergico mesolimbico, especialmente en el nucleo accumbens, pero tambien en otras regiones, tales como la amigdala. Debido a esta expresion comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran una diana con pocos efectos secundarios, y se supone que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de antipsicoticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurologicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff y col., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1) , 224 (1992) ; P. Sokoloff y col., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990) ) .

Los compuestos de piridinona que tienen afinidad de receptor D3 de dopamina se describen en el documento WO 96/02246. Estos compuestos exhiben buenas afinidades por el receptor D3. Por lo tanto se proponen para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, la selectividad con respecto a otros receptores es insatisfactoria.

La invencion, por lo tanto, esta basada en el objetivo de proporcionar compuestos que actuan como ligandos de receptor D3 de dopamina selectivos. Este objetivo se logra mediante compuestos de piridin-2-ona de la formula general I

en la que

40 A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple;

R1, R2 son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, O-C (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C (O) R10, COR10,

alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, 5 NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, O-C (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C (O) R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, O-C (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7,

COOR9, O-C (O) R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno;

R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes 35 seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, en donde R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y

R11

es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.

La presente invencion por lo tanto tiene por objeto los compuestos de la formula general I, sus tautomeros y las sales fisiologicamente toleradas de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de I.

La presente invencion tambien tiene por objeto el uso de compuestos de la formula general I y de los tautomeros y el uso de las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y de los tautomeros para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de trastornos que responden a la influencia por antagonistas o agonistas de receptor D3 de dopamina.

Los trastornos que responden a influencia por antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen en particular trastornos y afecciones del sistema nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos 55 neuroticos, trastornos de tension y somatoformes y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresion y

adicionalmente trastornos de funcion renal, especialmente trastornos de funcion renal ocasionados por diabetes mellitus (ver documento WO 00/67B47) .

Las indicaciones arriba mencionadas se tratan usando de acuerdo con la invencion al menos un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de piridin-2-ona de la formula general I

en la que A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple; R1, R2 son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, OC (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C (O) R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2

o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, OC (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C (O) R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C (O) NR6R7, O-C (O) NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C (O) R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2

o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno; R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2

o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno; R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, en donde R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y R11 es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;

y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.

2. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R3 es alquilo de C1-C6 y R4 se selecciona de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y fluoroalquilo de C1-C2.

3. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, en los que R3 es alquilo ramificado que tiene 3, 4

o 5 atomos o es cicloalquilo de C3-C6.

4. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es trifluorometilo o alquilo de C3-C4.

5. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-metilciclopropilo.

6. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que al menos uno de los radicales R1 o R2 es diferente a hidrogeno.

7. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 6, en los que R1 se selecciona de halogeno, OR5, NR6R7, alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, y fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno.

B. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 7, en los que R1 se selecciona de fenilo, OH, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo.

9. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R2 es hidrogeno.

10. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A es butan-1, 4-diilo.

11. Agente farmaceutico que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sal del mismo, opcionalmente junto con portadores y/o coadyuvantes fisiologicamente aceptables.

12. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y sus sales farmacologicamente aceptables para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades que responden a influencia por ligandos de receptor D3 de dopamina.

13. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y de sus sales farmacologicamente aceptables para preparar un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

14. Uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de esquizofrenia y/o depresion.