Derivado de oxindol sustituido y su uso como ligando del receptor de vasopresina.

Compuesto de la fórmula general (I)**Fórmula*+

y las sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras del mismo.

Derivado de oxindol sustituido y su uso como ligando del receptor de vasopresina La presente invención se refiere a un nuevo derivado de oxindol sustituido, con medicamentos que lo contienen y con su uso para el tratamiento de enfermedades.

La vasopresina es una hormona endógena que ejerce efectos muy diversos sobre órganos y tejidos. Se sospecha que el sistema de la vasopresina está involucrado en varios estados patológicos, tales como, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca y la presión arterial alta. En la actualidad, se conocen tres receptores (V1a, V1b o V3 y V2) a través de los cuales la vasopresina media sus numerosos efectos. Por lo tanto se están investigando los antagonistas de estos receptores como posibles nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de enfermedades (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7 (5) , 729 - 740) .

La presente solicitud describe nuevos oxindoles sustituidos que tienen un grupo arilsulfonilo en la posición 1. Las 1fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas han sido previamente descritas como ligandos de receptores de vasopresina. Los documentos WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/64668 y WO 01/98295 describen derivados que se derivan del esqueleto de oxindol y que tienen grupos arilsulfonilo en posición 1. Estos compuestos difieren esencialmente en la sustitución en la posición 3.

En particular, los documentos WO 93/15051 y WO 98/25901 describen las 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas en las que la estructura del oxindol está sustituida en la posición 3 por dos radicales alquilo, que también pueden formar juntos un radical cicloalquilo (enlace espiro) como ligandos de receptores de vasopresina. Alternativamente, el anillo espiro puede incluir heteroátomos, tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes) .

El documento WO 95/18105 describe 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3 como ligandos de receptores de vasopresina. Además, radicales que se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, fenilo y bencilo están unidos en la posición 3 (en cada caso opcionalmente con sustituyentes) .

El documento WO 03/008407 describe 1-fenilsulfoniloxindoles en los que piridilpiperazinas están unidas a través de un grupo oxicarbonilo al oxindol en la posición 3.

El documento WO 2005/030755 describe en el Ejemplo 108, el compuesto carbamato éster 5-ciano-1- (2, 4- dimetoxi

- fenilsulfonil) -3- (2-metoxipiridin-3-il) -2- oxo-2 , 3-dihidro-1 H-indol-3-ilo del ácido 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1carboxílico (en la nomenclatura IUPAC: 5-ciano-1-[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil]-3- (2-metoxipiridin-3-il) -2-oxo-2, 3dihidro-1H-indol-3-il 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-carboxilato) .

El documento WO 06/005609 describe los compuestos de 2-etoxifenil urea N-[5-ciano-1-[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil] 3- (2-etoxifenil) -2-oxo-2, 3 - dihidro-1H-indol-3-il]-4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-carboxamida (como en el Ejemplo 119) y N-[5-ciano-1-[ (2, 4-dimetoxifenil) sulfonil] -3 - (2-etoxifenil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-1H-indol-3-il]-4- (4- metilpiperazin1-il ) piperidin-1-carboxamida (como en el Ejemplo 128) .

Además de la afinidad de enlazamiento con el receptor de vasopresina V1b, otras propiedades pueden ser ventajosas en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades dependientes de la vasopresina, tales como, por ejemplo:

1.) una selectividad por el receptor de vasopresina V1b sobre el receptor V1a de vasopresina, es decir, el cociente de la afinidad de enlazamiento con el receptor V1a (Ki (V1a) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad de enlazamiento con el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente de Ki (V1a) / Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

2.) una selectividad para el receptor de vasopresina V1b sobre el receptor de vasopresina V2, es decir, el cociente de la afinidad de enlazamiento con el receptor V2 (Ki (V2) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad de enlazamiento con el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente de Ki (V2) / Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

3.) una selectividad para el receptor de vasopresina V1b sobre el receptor de oxitocina OT, es decir, el cociente de la afinidad de unión con el receptor de OT (Ki (OT) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") y la afinidad de enlazamiento con el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad "nanomolar (nM) ") . Cuanto mayor sea el cociente de Ki (OT) / Ki (V1b) , mayor es la selectividad de V1b;

4.) la estabilidad metabólica, determinado, por ejemplo, usando la vida media determinada in vitro en microsomas hepáticos de diversas especies (por ejemplo, rata o humano) ;

5.) de poca importancia, si acaso, la inhibición de las enzimas citocromo P450 (CYP) : citocromo P450 (CYP) es el nombre para una superfamilia de hemoproteínas que tienen actividad enzimática (oxidasas) . También son de particular importancia para la degradación (metabolismo) de sustancias extrañas, tales como productos farmacéuticos o xenobióticos, en organismos de mamíferos. Los representantes más importantes de los tipos y subtipos de CYP en el organismo humano son: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Cuando inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo, cimetidina, eritromicina) y los medicamentos que se degradan a través de este sistema enzimático y que compiten por lo tanto por el mismo sitio de enlazamiento en la enzima se administran simultáneamente, su degradación puede hacerse más lenta, y pueden mejorarse en forma no deseada acciones y efectos secundarios del medicamento administrado;

6.) solubilidad adecuada en agua (en mg / ml) ;

7.) Farmacocinética adecuada (perfil temporal de la concentración del compuesto de acuerdo con la invención en el plasma o en los tejidos, por ejemplo cerebro) . La farmacocinética puede ser descrita por medio de los siguientes parámetros: vida media, volumen de distribución, aclaramiento del plasma, AUC ("área bajo la curva", área bajo la curva de concentración-tiempo) , biodisponibilidad oral, la relación cerebro / plasma;

8.) una cierta proporción de la sustancia activa está presente unida a las proteínas plasmáticas (valor de enlazamiento de la proteína del plasma (PPB) / fármaco) ;

9.) no o solamente un bloqueo menor del canal hERG: los compuestos que bloquean el canal hERG pueden prolongar el intervalo QT, lo que conduce a graves irregularidades del pulso (por ejemplo, "torsade de pointes") . Utilizando un ensayo de desplazamiento descrito en la literatura con dofetilida marcada en forma radiactiva (G. J. Díaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004) , 187 - 199) , es posible determinar el potencial de los compuestos de bloquear los canales hERG. Cuanto menor es la valor IC50 en este "ensayo de la dofetilida", más probable un potente bloqueo de hERG. Además, el bloqueo del canal hERG puede medirse por medio de los experimentos electrofísicos utilizando células transfectadas con el canal hERG, por medio de la técnica de "fijación de membranas de células enteras" (G. J. Díaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004) , 187 - 199) .

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto con actividad elevada y selectiva, preferiblemente, en particular, para el receptor de vasopresina V1b, para el tratamiento o la profilaxis de diferentes enfermedades que dependen de la vasopresina. Además, la sustancia de acuerdo con la invención debería tener una o más de las ventajas 1.) a 9.) antes mencionadas, en particular, una selectividad adecuada para el receptor de V1b sobre el receptor de V1a.

Este objetivo se consigue por medio del compuesto de la fórmula (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables, formas tautómeras y profármacos de los mismos.

El compuesto de la fórmula (I) de la invención tiene un centro de quiralidad en la posición 3 del anillo de 2-oxindol. El compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula (I) puede por lo tanto estar presente como una mezcla en proporción 1:1 de sus enantiómeros (racemato) o como una mezcla no racémica de sus enantiómeros en la que uno de los dos enantiómeros, es decir, ya sea el enantiómero (levógiro) que hace girar el plano de polarización de la luz lineal polarizada a la izquierda ( (-) -enantiómero, véase más adelante) , o el enantiómero (dextrógiro) que hace girar el plano de polarización de la luz lineal polarizada a la derecha ( (+) -enantiómero, véase más adelante) , se enriquece,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula general (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras del mismo.

2. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que está presente en forma ópticamente activa y que comprende un exceso del enantiómero, que en la forma de la base libre gira el plano de polarización de la luz polarizada lineal hacia la izquierda,

y las sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras del mismo.

3. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que está presente en forma ópticamente activa, y que comprende un exceso del enantiómero, en donde la configuración absoluta del átomo de carbono quiral C-3 del anillo es de configuración S .

4. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 2 en forma ópticamente activa, caracterizado por el hecho de que el correspondiente (-) -enantiómero levógiro está presente con una pureza óptica (exceso 15 enantiomérico, ee) de más del 50%.

5. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 3 en forma ópticamente activa, caracterizado por el hecho de que el enantiómero que tiene la configuración absoluta preferida en el átomo de carbono C-3 del anillo está presente con una pureza óptica (exceso enantiomérico, ee) de más del 50%.

6. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 2 en forma ópticamente activa, caracterizado

por el hecho de que el correspondiente (-) -enantiómero levógiro está presente con una pureza óptica (exceso enantiomérico, ee) de más del 90%.

7. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 3 en forma ópticamente activa, caracterizado por el hecho de que el enantiómero que tiene la configuración absoluta preferida en el átomo de carbono C-3 del anillo está presente con una pureza óptica (exceso enantiomérico, ee) de más del 90%.

8. Un medicamento, que comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo.

9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para uso como un medicamento.

10. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una

sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno.

11. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el

tratamiento y/o profilaxis de al menos una enfermedad que depende de la vasopresina.

12. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de al menos un trastorno seleccionado de entre el grupo que consiste de

diabetes, resistencia a la insulina, enuresis nocturna, incontinencia, enfermedades en las que se producen alteraciones de la coagulación de la sangre, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, espasmo coronario, angina inestable, PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , isquemias del corazón, desórdenes del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipocalemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, hepatocirrosis, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que se produce durante la quimioterapia, enfermedad de viaje; síntomas vasomotores, disfunciones termorreguladoras, tales como, por ejemplo, el síntoma de “sofoco”;

dependencia de las drogas, dependencias de medicamentos, dependencias mediadas por otros factores, estrés causado por la retirada de uno o más factores de mediación de la dependencia, recaídas inducidas por estrés en las dependencias de drogas, dependencias de medicamentos y/o dependencias mediadas por otros factores;

esquizofrenia y sicosis;

y/o para retraso de la micción.

13. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, sicosis y/o trastornos sicóticos, síndrome de Cushing u otras enfermedades que dependen del estrés y/o trastornos del sueño.

14. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos de ansiedad que dependen del estrés.

15. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la memoria y/o enfermedad de Alzheimer.

16. El uso del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o al menos una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos.

17. El uso de acuerdo con la Reivindicación 16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del comportamiento que inician en la niñez.

18. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma tautómera del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17.