Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia.

Tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I)

en donde

R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-;

R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alquilo, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)amino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo, C1-C6-alquilcarbonilo, halogenado C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halogenado C1-C6-alcoxicarbonilo, C6-C12-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, (C1-C4-alquil halogenado)aminocarbonilo, C6-C12-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, amino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilamino-C1-C4-alcoxi opcionalmente sustituido, C3-C12-heteroarilalquilo 20 opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-C12-heteroarilalquilooxi opcionalmente sustituido, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio halogenado, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado)amino, di-C1-C6-alquilamino, di-( C1-C6-alquil halogenado)amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido:

Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que contienen tales quinolinas, y el uso de tales quinolinas para propósitos terapéuticos. Las quinolinas son inhibidores de GliT1.

La disfunción de las rutas glutamatérgicas ha estado implicada en un cierto número de estados enfermizos en el sistema nervioso central humano (CNS) incluyendo pero no limitándose a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastornos bipolares. Un gran número de estudios en modelos animales prestan soporte a la hipótesis de la hipofunción del NMDA de la esquizofrenia.

La función del receptor de NMDA puede ser modulada alterando la disponibilidad de la glicina coagonista. Esta metodología tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de la actividad del receptor de NMDA debido a que un incremento en la concentración sináptica de la glicina no producirá una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Puesto que los niveles de glutamato sinápticos se mantienen apretadamente mediante mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación incrementada del sitio de la glicina solamente potenciará el componente de NMDA de las sinapsis activadas.

Se han identificado dos transportadores específicos de la glicina, GliT1 y GliT2 y se ha demostrado que pertenecen a la familia dependiente de Na/Cl- de los transportadores neurotransmisores que incluyen taurina goma, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. El GliT1 y GliT2 han sido aislados de diferentes especies y demuestran tener solamente 50% de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, siendo expresado el GliT2 en la médula espinal, tallo cerebral y cerebelo y el GliT1 está presente en estas regiones así como en áreas anteriores del cerebro tales como córtex, hipocampus, septum y tálamo. A nivel celular, el GliT2 ha sido reportado como expresado por los terminales nerviosos glicinérgicos en médula espinal de rata mientras que el GliT1 parece ser expresado preferencialmente por células gliales. Estos estudios de expresión han llevado a la sugerencia de que el GliT2 es responsable predominantemente por el consumo de glicina en sinapsis glicinérgicas mientras que el GliT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en la vecindad de las sinapsis que expresan el receptor de NMDA. Estudios funcionales recientes en ratas han demostrado que el bloqueo de GliT1 con el potente inhibidor (N-[3- (4’-fluorofenil) - 3- (4’-fenilfenoxi) propil]) -sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en ratas.

La clonación molecular ha revelado adicionalmente la existencia de tres variantes de GliT1, denominadas GliT-1a, GliT-1b y GliT-1c, cada uno de las cuales despliega una distribución única en el cerebro y en los tejidos periféricos. Las variantes surgen por división diferencial y utilización de exones, y difieren en sus regiones con terminal N.

Los efectos fisiológicos de GliT1 en regiones del cerebro anterior junto con reportes clínicos que muestran los efectos beneficiosos de la sarcosina como inhibidor de GliT1 en la mejora de síntomas en pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GliT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.

Los inhibidores del transportador de glicina son ya conocidos en la técnica, por ejemplo:

(véase también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discover y , 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al., Current Medicinal Chemistr y , 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatr y (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al., 5 Current Topics en Medicinal Chemistr y , 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2006, 6, 1883-1896) .

Es un objeto de la presente invención proveer inhibidores adicionales del transportador de glicina.

Los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos por hidroxilo, derivados O-acilados de los mismos y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como sicosis están descritos en WO 93/13073.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con tetrahidroisoquinolinas de la reivindicación 1, esto es, tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (Ia)

en donde R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonil-aminoalquilo, arilalquilaminoalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido , cicloalquilo, alquilcarbonilo, alquilo halogenadocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo,

alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado) aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilcarboniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado) sulfonilaminoalcoxi, aril-sulfonilaminoalcoxi, (arilalquil) sulfonilaminoalcoxi, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilaminoalcoxi, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, oxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado) amino, dialquilamino, di- (alquilo halogenado) amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado) carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado) sulfonilamino, arilsulfonilamino o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

W es -NR8- o un enlace;

A1 es alquileno opcionalmente sustituido o un enlace;

Q es -S (O) 2- o -C (O) -; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno opcionalmente sustituido, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, arileno opcionalmente

sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace; X es -O-, -NR11-, -S- alquileno opcionalmente sustituido; con la condición de que X es alquileno opcionalmente sustituido si A2 es un enlace; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, arilo opcionalmente

sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo,

alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo carbonilo;

R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado) carbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilalquilo alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o hidroxi;

R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi, o R5, R6 juntos son carbonilo alquileno opcionalmente sustituido, en donde un -CH2-del alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-;

R7 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo o aminoalquilo; R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo; o R9, R11 juntos son alquileno, y R12 es hidrógeno o alquilo;

o una sal de los mismos tolerada fisiológicamente.

Dichos compuestos, esto es, las tetrahidroisoquinolinas y sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como agentes farmacéuticos.

La presente invención así se relaciona adicionalmente con los compuestos de la fórmula (Ia) para uso en terapia.

La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de la fórmula (Ia) .

En particular,... [Seguir leyendo]

1. Tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I)

en donde R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-;

R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6alquilaminocarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alquilo, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil) amino-C1-C4alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo, C1-C6-alquilcarbonilo, halogenado C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halogenado C1C6-alcoxicarbonilo, C6-C12-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, (C1-C4-alquil halogenado) aminocarbonilo, C6-C12-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxiC1-C4-alcoxi, amino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C1-C6-alquil halogenado) sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C6C12-sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil) sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilamino-C1-C4-alcoxi opcionalmente sustituido, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-C12-heteroarilalquilooxi opcionalmente sustituido, C1-C6alquiltio, C1-C6-alquiltio halogenado, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado) amino, di-C1-C6-alquilamino, di- ( C1-C6-alquil halogenado) amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (C1-C6-alquil halogenado) carbonilamino, C6-C12arilcarbonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, (C1-C6-alquil halogenado) sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido:

W es -NR8- o un enlace;

A1 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido o un enlace;

Q es -S (O) 2- o -C (O) -;

Y es -NR9- o un enlace;

A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido, C1-C4-alquileno-O-C1-C4-alquileno, C1-C4-alquilona-NR10-C1-C4alquileno, C6-C12-arileno opcionalmente sustituido, C6-C12-heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace;

X es -O-, -NR"-, -S- o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ;

con la condición de que X es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido si A2 es un enlace;

R2 es hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, - CN, C2-C6-alquenilo, C2C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi halogenado, C2-C6-alqueniloxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, C2-C6-alquenilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R3 es hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo carbonilo;

R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1C4-alquilo, CH2CN, -CHO, C1-C4-alquilcarbonilo, (halogenado C1-C4-alquil) carbonilo, C6-C12-arilcarbonilo, C1-C8alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, C6-C12-arilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R5 es C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido , C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C6-alquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi, o R5, R6 juntos son carbonilo o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido , en donde un -CH2- of C1-C4-alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-;

R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R8 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;

R9 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o amino-C1-C6-alquilo;

R10 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-alquilsulfonilo;

R11 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; o R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno, y

R12 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;

o una sal de los mismos tolerada fisiológicamente.

2. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, halogenado C1-C6-alquilo, C1C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C5-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C1-alquilo, C1C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3C12-cicloalquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado) amino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

3. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido

o C1-C4-alquileno-NR10-C1-C4-alquileno.

4. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es -O- o -NR11.

5. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A2 es un enlace y X es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido .

6. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde -Y-A2-X- es -NR9-C1-C4alquileno-O-, -C1-C4-alquileno-O-, -NR9-C1-C4-alquileno-NH-, -NR9-CH2CO-NH-, -NR9-C1-C4-alquileno-, -NR9-1, 4fenileno-O-, -NR9-1, 2-fenileno-O-, -NR9-2, 5-piridileno-O- o - NR9-2, 3-piridileno-O-.

7. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 6, en donde -Y-A2-X1- tiene de 2 a 6 átomos en la cadena principal.

8. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es R’-S (O) 2-NH-A2-X-, R1-NH-S (O) 2-A2-X-, R1-C (O) -NH-A2-X- o R1-NH-C (O) -A2-X-.

9. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene una de las fórmulas

en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es hidrógeno, 5 halógeno o C1-C6-alcoxi.

11. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R3 es hidrógeno o C1C6-alquilo.

12. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R4 es hidrógeno, C1C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (halogenado C1-C4

alquil) carbonilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

13. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R5 es C1-C6-alquilo y R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido .

14. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que tiene la fórmula

en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y R13a, R13b, R13c, R13d, R13e independientemente son hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente 20 sustituido; o que tiene la fórmula en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y

R13b, R13c, R13d, R13e independientemente son hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.

15. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo, C3-C12

cicloalquilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es C1-C4-alquileno o un enlace; Q es -S (O) 2- o -C (O) -; Y es -NR9-, C1-C4-alquileno o un enlace;

A2 es C1-C4-alquileno, C6-C12-arileno o C6-C12-heteroarileno;

X es -O-, -NR11- o C1-C4-alquileno; R2 es hidrógeno, halógeno o C1-C6-alcoxi; R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo,

(halogenado C1-C4-alquil) carbonilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R5 es C1-C6-alquilo o C3-C12-arilo opcionalmente sustituido ; R6 es hidrógeno, hidroxi o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ; R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o amino-C1-C6-alquilo; R10 es hidrógeno: y R11 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno.

16. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, halogenado C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3-C12-cicloalquilo, C6-C12-arilo opcionalmente

sustituido, hidroxi, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado) amino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es un enlace; Q es -S (O) 2- o -C (O) -; Y es -NR9- o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno; X es -O- o -NR11-; R2 es hidrógeno, halógeno o C1-C6-alcoxi; R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;

R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo halogenado, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (C1C4-alquil halogenado) carbonilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R5 es C1-C6-alquilo; R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ; R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilo ; y opcionalmente sustituido R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno;

R11 es hidrógeno, o R9, R" juntos son C1-C4-alquileno.

17. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, el cual es: 2, 4-Dicloro-N- (2-{1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) benzamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - metanosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - benzamida; Ácido Propano-1-sulfónico (2-{-[1-[4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - isobutiramida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4, tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - acetamida; Ácido Etanosulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}etil) - amida; Ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Naftaleno-2-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - C, C, C-trifluoro-metanosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - metanosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil} -bencenosulfonamida: Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 2-metoxi-bencenosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 3-metoxi-bencenosulfonamida; Ácido 5-Isoxazol-3-il-tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)

amida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 2-ciano-bencenosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 4-ciano-bencenosulfonamida; 2-Cloro-N- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - bencenosulfonamida; 3-Cloro-N- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - bencenosulfonamida;

4. Cloro-N- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil) - bencenosulfonamida: Ácido Ciclopropanosulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Ácido Quinolina-8-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; N- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 4-metoxi-bencenosulfonamida; N- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - C-fenil-metanosulfonamida; 1- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 3-propil-urea; 1- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 3-propil-urea; Ácido 1, 3-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)

amida; 1- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 3-isopropil-urea; 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; Propano-2-sulfónico ácido (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; ácido 7-[2- (Benceno-1-sulfonilamino) etoxi]-1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico

etilamida; ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; 1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-7- (4-etanosulfonil-piperazin-1-ilo) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1- (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - 3-piridin-3-il-urea; ácido 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)

amida; ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1- (4-cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - [2- (propano-1

sulfonilamino) -etil]-amida; 1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - N-ciano-7- (2- (propilsulfonamido) etoxi) -3, 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboximidamida; 1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-7-[2- (propano-1-sulfonilamino) -etoxi]-3, 4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxamidina; 2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolino-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona; ácido Propano-1-sulfónico (2{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil) - amida; 1- (1-Fenilciclobutil) - 7- (2- (propilsulfonamido) etoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 7- (2- (1-metil-1H-imidazol- 4-sulfonamido) etoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 7- (2- (1, 2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamido) etoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; Etilo 4- (N- (2- (1- (1- (4-clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) sulfamoilo) piperazin-1-carboxilato; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) piperazin-1-sulfonamida; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) - 4- (propilsulfonil) piperazin-1-sulfonamida; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) - 1H-imidazol- 4-sulfonamida; 6- (Bencilamino) -N- (2- (1- (1- (4-clorofenil) ciclobutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) piridin-3-sulfonamida; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) - 6- (propilamino) piridin-3-sulfonamida; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) piperidin-3-sulfonamida; N- (2- (1- (1- (4-Clorofenil) ciclobutil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi) etil) piperidin-3-sulfonamida:

N- (2-{1-[1- (4-Cloro-fenil) - ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil) - bencenosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi) etil]propano-2-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-4, 4-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; Ácido N’-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-4, 4-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-N, N-dietilsulfúrico

diamida;

N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-2- (trifluoroacetilo) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1

sulfonamida; 1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[ (propilsulfonil) amino]etoxi}-3, 4-dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboximidamida; N-[2- ({5-Bromo-1-[1- (4-fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-nitroso-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({2-Amino-1-[1- (4-fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (3-Clorofenil) ciclobutil]-2- (cianometil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({2- (2-Aminoetil) - 1-[1- (3-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Fluorofenil) ciclobutil]-2- (1H-imidazol-2-ilo) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1

sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-2- (cianometil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; 1-[1- (4-Clorofenil) yclobutil]-7-[3- (morfolin-4-ilsulfonil) propoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N-propilpropano-1-sulfonamida; 1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-[4- (propilsulfonil) piperazin-1-il]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-2- (propilsulfonil) - 6-[4- (propilsulfonil) - piperazin-1-il]-1, 2, 3, 4

tetrahidroisoquinolina; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclopropil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclopropil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclopropil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; (1E) -N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]prop-1-en- 1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} amino) etil]propano-1-sulfonamida; N- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; N- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) - 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) - 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) - 1-metil-3-fluoropropano-1-sulfonamida; N- ({1-[1- (3-Fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-suffonamida;

N- ({1-[2- (4-Clorofenil) propan-2-il]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2-hidroxietanosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-{1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N- (propilsulfonil) glicinamida; N- ({1-[2- (4-Clorofenil) propan-2-il]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) - 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (3-fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N- ({1-[2- (4-Clorofenil) propan-2-il]-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) - 1-metil-1H-imidazol- 4-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2-hidroxi-2-metilpropano-1-sulfonamida; 3-Fluoro-N-[2- ({1-[1- (piridin-2-ilo) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (3-Fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]tiofen- 2-sulfonamida; N- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) piridin-3-sulfonamida; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N- (piridin-2-ilo) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-4- (2-fluoroetil) bencenosulfonamida; N-{1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[ (1-metil-1H-imidazol-4-ilo) sulfonil]glicinamida; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N-fenilpropano-1-sulfonamida; N-{1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[ (1-metil-1H-pirazol-4-ilo) sulfonil]glicinamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-4- (3-fluoropropilo) bencenosulfonamida; N-[4- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N- (propan-2-ilo) propano-1-sulfonamida; N-tert-Butil-3- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[6- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida: 1-[1- (3-Fluorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo propano-1-sulfonato; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N- (2-metoxifenil) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]piridin-3-sulfonamida; tert-Butilo 4-{[3- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil} piperazin-1

carboxilato; N-[6- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida; N- ({1-[1- (Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; tert-Butilo [2- ({[3- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil}

amino) etil]carbamato; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida; N- (2-Aminoetil) - 3- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[6- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N-[2- (dimetilamino) etil]propano-1-sulfonamida;

1. [1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-7-[3- (piperazin-1-ilsulfonil) propoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1-Ciclopropil-N- ({1-[1- (piridin-2-ilo) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) metanosulfonamida; 3- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) -N- (2-metoxietil) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida; N- (3-Aminopropilo) - 3- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) - 3, 3-difluorociclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1-metil-1Hpirazol-4

sulfonamida; N-[2- ({1-[2- (4-Clorofenil) propan-2-il]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3-fluoropropano-1-sulfonamida; N-[2- ({ (1S) -1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (3-Amino-4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N’-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-N-N-dimetilsulfúrico diamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3, 3, 3-trifluoropropano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({ (1S) -1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]etanosulfonamida; 4-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]bencenosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2- (dimetilamino) etanosulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirimidin-5-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirrolidin-3-sulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]etanosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1H-pirazol-4-sulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]etanosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2, 2-dimetilpropano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; 3-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]bencenosulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) yclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]etanosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2- (piperidin-1-ilo) etanosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-5- (metilamino) -1, 3, 4-tiadiazol-2

sulfonamida; 2-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1, 3-tiazol-5-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-3-sulfonamida 6-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]azetidin-3-sulfonamida; 6-Cloro-N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]imidazo[2, 1-b] [1, 3]tiazol-5

sulfonamida;

N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) - 3, 3-difluorociclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1-metil-1Hpirazol-4sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2- (propan-2-ilamino) etanosulfonamida; Bencilo 3-{[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]sulfamoil} pirrolidin-1-carboxilato; N-[2- ({2-Acetil-1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida; N- (2-Aminoetil) - N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenilxiclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[Bis (4-clorofenil) (hidroxi) metil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; 1-Benzil-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-4-sulfonamida;

N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (metilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2ilo) etanosulfonamida;

1. Acetil-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]azetidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (dimetilamino) propano-1-sulfonamida: N-[2- ({ (1R) -1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-4-propilpiperazin-1-sulfonamida; 4-Amino-N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) yclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]benceno-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-4-metil-3, 4-dihidro-2Hpirido[3, 2

b][1, 4]oxazin-7-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (propilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (etilamino) propano-1-sulfonamida; N-[5- ({2- ({1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]sulfamoil} -1, 3-tiazol-2-ilo) acetamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-6- (morfolin-4-ilo) piridin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) yclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-4-sulfonamida; 4 (Carbamoilamino) -N-[2- ({1-[1- (4-clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]bencenosulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (dietilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (dietilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (etilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (propan-2-ilamino) propano-1

sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-5-metilisoxazol-4-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-1H-1, 2, 4-triazol-5-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (piperidin-1-ilo) propano-1-sulfonamida; N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-3- (morfolin-4-ilo) propano-1-sulfonamida;

N-[2- ({1-[1- (4-Clorofenil) ciclobutil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]-2