Un compuesto de f6rmula (I) :

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6) ,

alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C6) , fenilo y bencilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que 10 tiene de 5 a 7 atomos; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ;

con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7.

Agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta para anestesia y sedaci6n

Antecedentes de la Invenci6n

Campo de la Invenci6n Esta invenci6n se dirige a nuevos compuestos de ester de acido fenilacetico sustituidos que son utiles como agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta para anestesia y sedaci6n. Esta invenci6n tambien se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos. Encuentra utilidad en metodos para usar tales compuestos para inducir o mantener anestesia o sedaci6n. Tambien se divulgan productos intermedios para preparar tales compuestos.

Estado de la Tecnica El propofol, 2, 6-diisopropilfenol, (Emulsi6n Inyectable Diprivan®, AstraZeneca) es un anestesico inyectable que tiene propiedades hipn6ticas. Puede usarse para inducir y mantener anestesia general y para sedaci6n. Aunque el propofol es un anestesico ampliamente usado, su utilidad esta algo limitada debido a su duraci6n de acci6n larga e impredecible despues de la infusi6n. Esta duraci6n de acci6n impredecible conduce a tiempos de recuperaci6n del paciente irregulares y a menudo largos que no son deseables.

El propanidid (ester propilico de acido [4-[ (N, N-dietilcarbamoil) metoxi]-3-metoxifenil]acetico) , descrito por ejemplo en los documentos DE 1134981 y EP 236280, es otro anestesico inyectable que ha sido aprobado para el uso en varios paises fuera de los Estados Unidos. Aunque el propanidid proporciona un tiempo de recuperaci6n mucho mas corto y predecible que el propofol, no es un anestesico tan potente. Adicionalmente, el Epontol®, una formulaci6n en emulsi6n inyectable de propanidid, proporcionado por Bayer, se retir6 del mercado en Gran Bretafa en 1983 debido a la preocupaci6n acerca de las reacciones anafilactoides. Asi, a pesar del hecho de que el propanidid proporciona tiempos de recuperaci6n mas cortos y mas predecibles que el propofol, no ha sido aceptado ampliamente como un anestesico inyectable.

Actualmente, existe una necesidad de nuevos agentes anestesicos inyectables. Los agentes preferidos tendran una duraci6n de acci6n mas corta y mas predecible que el propofol. Los agentes preferidos tambien seran mas potentes que el propanidid.

Sumario de la Invenci6n

Los solicitantes han descubierto nuevos compuestos de acido fenilacetico sustituidos que son utiles como agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta. Los agentes tienen una duraci6n de acci6n mas corta y mas predecible que el propofol y tambien son mas potentes que el propanidid.

De acuerdo con esto, esta invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula (I) :

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) 35 alquilo (C1-C6) , fenilo y bencilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que tiene de 5 a 7 atomos; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7. Productos intermedios utiles para preparar compuestos de f6rmula (1) tienen la f6rmula general (II) :

en la que R1 y R4 son como se definen en la presente memoria y R5 es hidr6geno o hidroxilo. En un aspecto adicional, la invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula II en el que R1 es etilo, R4 es propilo y R5 es hidr6geno.

La invenci6n proporciona ademas una composici6n farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I) .

Los compuestos de la invenci6n son agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta altamente eficaces para el uso en la inducci6n y el mantenimiento de anestesia y sedaci6n. De acuerdo con esto, la invenci6n encuentra utilidad en un metodo para inducir o mantener anestesia o sedaci6n en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz de un compuesto de la invenci6n; y un metodo para inducir o mantener anestesia o sedaci6n en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz de una composici6n farmaceutica de la invenci6n.

Breve Descripci6n de los Dibujos

La FIG. 1 compara la dosis en mg/kg de compuestos de la invenci6n para producir una perdida media de reflejo de enderezamiento de 2 minutos en ratas con la dosis requerida de compuesto de la tecnica anterior, propanidid.

La FIG. 2 compara el tiempo de recuperaci6n total en minutos despues de la terminaci6n de infusiones de 20 minutos, 3 horas y 5 horas en ratas de compuesto 1 de la presente invenci6n con el tiempo de recuperaci6n despues de la terminaci6n de la infusi6n de los compuestos de la tecnica anterior propanidid y propofol.

Descripci6n Detallada de la Invenci6n

Cuando se describen los compuestos, las composiciones y los metodos de la invenci6n, los siguientes terminos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa.

El termino "alquilo (C1-C6) " se refiere a una cadena hidrocarbonada saturadas monorradicalica ramificada o no ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Este termino es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo y similares. Segun se usa en la presente memoria, "Me" representa metilo, "Et" representa etilo, "propilo" y "Pr" representan n-propilo e "iPr" representa iso-propilo.

El termino "alquenilo (C2-C6) " se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que tiene al menos 1 sitio de insaturaci6n vinilica. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , iso-propenilo (-C (CH3) =CH2) y similares.

El termino "alquinilo (C2-C6) " se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que tiene al menos 1 triple enlace. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C CH) , propargilo (-CH2C CH) y similares.

El termino "cicloalquilo (C3-C6) " se refiere a grupos alquilo ciclicos de 3 a 6 atomos de carbono que tienen un solo anillo ciclico. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El termino "cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-C6) " se refiere a un grupo de la f6rmula cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) , en la

que cicloalquilo (C3-C6) y alquilo (C1-C6) son como se definen anteriormente.

Los compuestos de esta invenci6n pueden contener uno o mas centros quirales. De acuerdo con esto, esta invenci6n esta destinada a incluir mezclas racemicas, diastereois6meros, enanti6meros y mezclas enriquecidas en uno o mas estereois6meros. El alcance de la invenci6n segun se describe y reivindica abarca las formas racemicas de los compuestos asi como los enanti6meros individuales y sus mezclas no racemicas.

El termino "agente hipn6tico" se refiere generalmente a un compuesto que promueve el suefo. Segun se usa en farmacologia, el termino "agentes hipn6ticos" describe agentes usados para inducir o mantener anestesia, sedaci6n o suefo.

El termino "anestesia", segun se usa en la presente memoria, se refiere a una perdida de sensaci6n o conciencia resultante de la depresi6n farmacol6gica de la funci6n nerviosa.

El termino "sedaci6n" se define en la presente memoria como la calma de la excitaci6n mental o el abatimiento de la funci6n fisiol6gica mediante la administraci6n de un farmaco.

El termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para inducir o mantener anestesia o sedaci6n cuando se administra a un mamifero. La cantidad eficaz variara dependiendo del sujeto y el modo de administraci6n, y puede ser determinada habitualmente por un experto normal en la tecnica.

El termino "analgesico" se refiere a un compuesto que alivia el dolor al alterar la percepci6n de estimulos nociceptivos sin producir anestesia o perdida de conocimiento significativas.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de f6rmula (I) :

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C6) , fenilo y bencilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que 10 tiene de 5 a 7 atomos; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ;

con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) .

15 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 2, en el que R1 es etilo o propilo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) .

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 4, en el que R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4) .

20 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es alquilo (C1-C4) .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que R1 es alquilo (C2-C4) ; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4) ; y la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 12.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que R1 es etilo o propilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada

uno independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo; y la suma del numero de atomos de 25 carbono en R1, R2, R3 y R4 es 9, 10 u 11.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 8, en el que R2 y R3 son cada uno etilo y R4 es propilo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que el compuesto es ester propilico de acido [4-