Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento,

prevención o inhibición de la progresión de una afección directa o indirectamente mediada por PPAR delta, en la que dicha afección es diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia; hipo-colesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad; o para su uso en la mejora de los síntomas asociadcos con el tratamiento, o la prevención, de una afección mediada por PPAR delta seleccionada de hiperlipidemias en fase I, hiperlipidemias preclínica, hiperlipidemias en fase II, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) o cardiopatía coronaria e hipertrigliceridemia;

en la que X se selecciona entre un enlace covalente, S u O;

Y es S u O;

- - - - - W - - - - - representa =CH-, -CH=, -CH2-, - CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= y -CH=CH Z es O, CH y CH2, con la condición de que Y sea O y Z sea O;

R1 y R2 se son independientemente H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-3;

R3 y R4 son independientemente H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-4 y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-3, con la condición de que R3 y R4 no sean los dos H;

R5 es halo, fenilo, fenoxi, (fenil) alcoxi C1-5, (fenil) alquilo C1-5, heteroariloxi C2-5, heteroaril C2-5-alcoxi C1-5, heterocicliloxi C2-5, alquilo C1-9, alcoxi C1-8, alquenilo C2-9, alqueniloxi C2-9, alquinilo C2-9, alquiniloxi C2-9, cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi C3-7alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-5-alcoxi C1-5 o cicloalquiloxi C3-7-alcoxi C1-7;

R6 es H cuando - - - - - W - - - - - representa -CH=, - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= o-CH=CH- o R6 está ausente cuando - - - - - W - - - - - representa un grupo seleccionado entre =CH-, =CH-CH2- o =CH-CH=; y n es 1 ó 2;

Ícidos 4- ( (fenoxialquil) tio) -fenoxiacéticos y análogos

Antecedentes de la invención

La enfermedad cardiovascular (CVD) está extendida en el mundo y con frecuencia está asociada con otras patologías tales como diabetes y obesidad. Numerosos estudios de población han intentado identificar los factores de riesgo de CVD; de estos, se considera que los niveles altos en plasma de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , los niveles en plasma altos de triglicéridos (>200 mg/dl) y los niveles bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) están entre los más importantes. Actualmente, existen pocas terapias que se dirigen a HDL-C y triglicéridos bajos.

Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son sensores metabólicos que regulan la expresión de genes implicados en homeostasis de glucosa y lípidos. Los agonistas del subtipo PPARα, tales como LOPID® (gemfibrozil) y TRICOR® (fenofibrato) y agonistas del subtipo PPARγ, tales como AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) , se usan para el tratamiento de dislipidemia y diabetes, respectivamente. Otro miembro de esta familia de receptores nucleares, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas delta (PPAR delta o PPARδ) también es un factor de transcripción necesario que se ha indicado que está implicado en la regulación de genes implicados en el metabolismo de lípidos y consumo de energía. PPAR delta ha demostrado que actúa como un receptor de "entrada" que modula la expresión de otros PPAR (Shi y col., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99 (5) : 2613-2618) . Cada subtipo de receptor tiene una distribución en tejido diferente: 1) PPARα muestra la expresión más alta en el hígado, 2) PPARγ aparece principalmente en tejido adiposo y 3) PPARδ tiene la distribución más amplia, de forma ubicua en la rata adulta (Braissant y col., 1996, Endocrinology 137 (1) : 354-366) y en todos los tejidos humanos ensayados hasta la fecha, incluyendo hígado, riñón, tejido adiposo abdominal y músculo esquelético (Auboeuf y col., 1997, Diabetes 46 (8) : 1319-1327) .

Recientemente, se han publicado ligandos potentes para PPARδ, proporcionando un mejor entendimiento de su función en el metabolismo de lípidos. El efecto principal de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz y col., 2000, FEBS Lett. 473 (3) : 333-336) y monos rhesus obesos (Oliver y col., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9) : 5306-5311) fue un aumento en el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y una disminución en triglicéridos, con poco efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de insulina estuvieron disminuidos en monos) . HDL-C retira el colesterol de células periféricas a través de un proceso denominado transporte inverso del colesterol. La primera etapa y que es limitante de tasa, una transferencia de colesterol celular y fosfolípidos al componente de apolipo-proteína A-I de HDL, está mediada por el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) (Lawn y col., 1999, J. Clin. Investigation 104 (8) : R25-R31) . La activación de PPARδ ha demostrado que aumenta el nivel de HDL-C a través de regulación transcripcional de ABCA1 (Oliver y col., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9) : 53065311) . A través de la inducción de expresión de ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas de PPARδ pueden aumentar los niveles de HDL-C en pacientes y retirar el exceso de colesterol de macrófagos cargados de lípidos, inhibiendo de ese modo el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. La terapia existente para hipercolesterolemia incluye los fármacos de estatina, que disminuyen LDL-C pero muestran un efecto pequeño sobre HDL-C, y los fibratos, los agonistas de PPARα que tienen potencia baja e inducen sólo elevación de HDL-C moderada. Además, al igual que los fibratos, los agonistas de PPARδ también pueden reducir triglicéridos, un factor de riesgo adicional para enfermedad cardiovascular y diabetes. El nivel elevado de ácidos grasos libres ha demostrado que contribuye a la resistencia a insulina y progresión de diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (Mayo-Junio de 1999) , 111 (3) . 241 -8) .

Ejemplos de agonistas de PPAR delta conocidos, útiles de diversas maneras para hiperlipidemia, diabetes o aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz y col., 2000) y GW501516 (Oliver y col., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001) , 98 (9) , 5306-5311) . El tratamiento de monocitos THP-1 diferenciados con GW501516 indujo expresión de ARNm de ABCA1 y salida de colesterol potenciada a partir de estas células.

Otros agonistas de PPAR delta adicionales se conocen a partir de los documentos WO-03/074495 y WO-03/011807.

Sumario de la Invención La invención presenta compuestos de Fórmula (I) a continuación:

en la que X se selecciona entre un enlace covalente, S u O;

Y es S u O;

- - - - - W - - - - - representa un grupo seleccionado entre =CH-, -CH=, -CH2-, - CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= y -CH=CH-

Z se selecciona entre O, CH y CH2, con la condición de que Y sea O y Z sea O;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-3;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-4 y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-3, con la condición de que R3 y R4 no sean los dos H;

R5 se selecciona entre halo, fenilo, fenoxi, (fenil) alcoxi C1-5, (fenil) alquilo C1-5, heteroariloxi C2-5, heteroaril C2-5-alcoxi C1-5, heterocicliloxi C2-5, alquilo C1-9, alcoxi C1-8, alquenilo C2-9, alqueniloxi C2-9, alquinilo C2-9, alquiniloxi C2-9, cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-5-alcoxi C1-5 o cicloalquiloxi C3-7-alcoxi C1-7;

R6 es H cuando - - - - - W - - - - - representa un grupo seleccionado entre -CH=, - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= y -CH=CH- o R6 está ausente cuando - - - - - W - - - - - representa un grupo seleccionado entre =CH-, =CH-CH2- y =CH-CH=; y n es 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención también presenta composiciones que incluyen uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéutico.

Estas composiciones y los procedimientos que se muestran a continuación pueden incluir adicionalmente otros agentes farmacéuticamente activos, tales como agentes de disminución de lípidos o agentes de disminución de la presión sanguínea, o ambos.

Otro aspecto de la invención incluye procedimientos de uso de los compuestos divulgados o composiciones en varios procedimientos para tratar, prevenir o inhibir la progresión de una afección directa o indirectamente mediada por PPAR delta. Dicha afección inlcuye, entre otros, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia; hipo-colesterolemia HDL, hiper-colesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad.

Una realización de la presente invención es un procedimiento para tartara una afección mediada por PPAR delta, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente ficaz de un compuesto o composición descrito en el presente documento.

Otra realización de la presente invención es un procedimiento para inhibir el inicio y/o inhibir la progresión de una afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente ficaz de un compuesto o composición descrito en el presente

documento.

Ejemplos de afecciones que se pueden tratar con un agonista de PPAR-delta incluyen, entre otros, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia; hipo-colesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad. La dislipidemia incluye hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta. Por ejemplo, la dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes afecciones: HDL bajas (< 35 o 40 mg/dl) , triglcéridos altos (> 200 mg/dl) y LDL altas (> 150 mg/dl) .

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la discusión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento, prevención o inhibición de la progresión de una afección directa o indirectamente mediada por PPAR delta, en la que dicha afección es diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia; hipo-colesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis y obesidad; o para su uso en la mejora de los síntomas asociadcos con el tratamiento, o la prevención, de una afección mediada por PPAR delta seleccionada de hiperlipidemias en fase I, hiperlipidemias preclínica, hiperlipidemias en fase II, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) o cardiopatía coronaria e hipertrigliceridemia;

en la que X se selecciona entre un enlace covalente, S u O;

Y es S u O;

- - - - - W - - - - - representa =CH-, -CH=, -CH2-, - CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH= y -CH=CH

Z es O, CH y CH2, con la condición de que Y sea O y Z sea O;

R1 y R2 se son independientemente H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-3;

R3 y R4 son independientemente H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-4 y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-3, con la condición de que R3 y R4 no sean los dos H;

R5 es halo, fenilo, fenoxi, (fenil) alcoxi C1-5, (fenil) alquilo C1-5, heteroariloxi C2-5, heteroaril C2-5-alcoxi C1-5, heterocicliloxi C2-5, alquilo C1-9, alcoxi C1-8, alquenilo C2-9, alqueniloxi C2-9, alquinilo C2-9, alquiniloxi C2-9, cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-7, cicloalquiloxi C3-7alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-5-alcoxi C1-5 o cicloalquiloxi C3-7-alcoxi C1-7;

R6 es H cuando - - - - - W - - - - - representa -CH=, - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= o-CH=CH- o R6 está ausente cuando - - - - - W - - - - - representa un grupo seleccionado entre =CH-, =CH-CH2- o =CH-CH=; y n es 1 ó 2;

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es uno cualquiera de los siguientes compuestos: 30 ácido, [4-[[2-etoxi-3-[4- (trifluorometil) fenoxi]propil]tio]-2-metilfenoxi]-acético; ácido, [4-[[ (2R) -2-etoxi-3-[4- (trifluorometil) fenoxi]propil]tio]-2-metilfenoxi]- acético; ácido, [4-[[ (2S) -2-etoxi-3-[4- (trifluorometil) fenoxi]propil]tio]-2-metilfenoxi]- acético;

Ícido {2-metil-4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -pentilsulfanil]-fenoxi}-acético;

Ícido {4-[4-ciano-2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil) -2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[2-aliloxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[2-metoximetoxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2-etoxi-4- (4-trifluorometil-fenil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {3-cloro-4-[2-etoxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-fenil}-acético; Ícido {4-[2-etoximetil-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[4-etoxi-2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2- (5-clorotiofen-2-ilmetoxi) -3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[3-ciano-2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[5-ciano-2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -pent-4-enilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {3-cloro-4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenil}-acético; Ícido {2-metil-4-[3- (4-trifluorometil-fenoxi) -2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -propilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2-benciloxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2- (4-butiril-fenoxi) -3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propenilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[2-metilsulfanilmetoxi-4- (4-trifluorometil-fenil) -butilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2, 4-dietoxi-4- (4-trifluorometil-fenil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2-etoxi-4- (4-trifluorometil-fenil) -but-3-enilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -heptilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {4-[4-metoxi-2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piran-2-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido {2-metil-4-[4- (4-trifluorometil-fenil) -but-3-enilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[2-etoxi-3- (4-trifluorometoxi-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[3- (4-cloro-fenoxi) -2-etoxi-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[3- (4-terc-butil-fenoxi) -2-etoxi-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{2-metil-4-[2- (4-trifluorometoxi-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[2- (4-cloro-fenoximetil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{4-[2- (4-terc-butil-fenoximetil) -butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ícido (R) -{3-cloro-4-[2-etoxi-3- (4-trifluorometoxi-fenoxi) -propilsulfanil]-fenil}-acético; Ícido (R) -{3-cloro-4-[3- (4-cloro-fenoxi) -2-etoxi-propilsulfanil]-fenil}-acético; Ícido (R) -{4-[2-etoxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-acético; Ícido (R) -{4-[2-etoxi-3- (4-trifluorometoxi-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenilsulfanil}-acético; Ícido (R) -{2-metil-4-[2- (4-trifluorometil-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético; y Ícido (R) -{2-metil-4-[2- (4-trifluorometoxi-fenoximetil) -butilsulfanil]-fenilsulfanil}-acético.

3. Un compuesto de Fórmula (II) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevención o inhibición de la progresión de una afección directa o indirectamente mediada por PPAR delta, en la que dicha afección es diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia; hipo-colesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad; o para su uso en la mejora de los síntomas asociadcos con el tratamiento, o la prevención, de una afección mediada por PPAR delta seleccionada de hiperlipidemias en fase I, hiperlipidemias preclínica, hiperlipidemias en fase II, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) o cardiopatía coronaria e hipertrigliceridemia;

en la que X es un enlace covalente, S u O;

Y es S u O;

- - - - - W - - - - - representa -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= y -CH=CH-;

Z es O, CH y CH2, con la condición de que Y sea O, Z sea O;

R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halo y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-3;

R3 y R4 son independientemente H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-4 y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-3, con la condición de que R3 y R4 no sean los dos H; n es 1 ó 2;

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, que es uno cualquiera de los siguientes compuestos: ácido, {4-[ (2R) -2-hidroxi-3- (4-trifluorometil-fenoxi) -propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- acético;

ácido, {4-