2-[4-(Pirazol-4-ilalquil)piperazin-1-il]-3-fenil pirazinas y piridinas y 3-[4-(pirazol-4-ilalquil)piperazin-1-il]-2-fenil piridinas como antagonistas del receptor de 5-HT7.

Un compuesto de la fórmula:

en la que:

Cada uno de A y B es independientemente -C(H)≥

o -N≥, con la condición de que al menos uno de A y B sea -N≥;n es 1, 2 ó 3;

m es 0, 1, 2 ó 3;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

i) hidrógeno, ii) alquilo (C1-C6)- opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano o 1 a 5 sustituyentes de flúor, o comoalternativa, opcionalmente sustituido con hidroxi y 1 a 3 sustituyentes de flúor, iii) cicloalquil (C3-C7)-alquilo(C0-C2)- opcionalmente sustituido con hidroxi, iv) alquil (C1-C2)-O-alquilo (C1-C2)-, v) Ph1-alquilo (C0-C2)-, vi)Ar1-alquilo (C0-C2)-, vii) alquil (C1-C2)-S(O)2-alquilo (C0-C3)-, viii) Ph1-S(O)2-, ix) Ar1-S(O)2-, x) alquil(C1-C2)-NH-alquilo (C1-C2)-, xi) (alquil (C1-C2))2-N-alquilo (C1-C2)-, xii) alquil (C1-C2)-NH-C(O)-alquilo (C0-C2)-,xiii) (alquil (C1-C2))2-N-C(O)-alquilo (C0-C2)-, xiv) pirrolidin-1-il-C(O)-alquilo (C0-C2)-, xv) alquil(C1-C2)-C(O)-NH-alquilo (C1-C2)-, xvi) alquil (C1-C2)-C(O)-N(alquil C1-C2)-alquilo (C1-C2)-, xvii) alquil(C1-C2)-S(O)2-NH-alquilo (C1-C2)- y xviii) 2-oxo-oxazolidin-5-ilo-.

2. [4- (Pirazol-4-ilalquil) piperazin-1-il]-3-fenil pirazinas y piridinas y 3-[4- (pirazol-4-ilalquil) piperazin-1-il]-2-fenil piridinas como antagonistas del receptor de 5-HT7

El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que proviene de una población heterogénea de al menos 14 receptores distintos. Cada receptor tiene una distribución distinta, aunque a menudo solapante en todo el organismo, y un único sitio de unión a serotonina lo que conduce a diferentes afinidades por la serotonina y a diferentes respuestas fisiológicas respecto a la interacción con la serotonina. Se ha demostrado que el receptor de 5-HT7 tiene importantes papeles funcionales en la termorregulación, el ritmo circadiano, el aprendizaje y la memoria, la señalización en hipocampo y el sueño. El receptor de 5-HT7 también se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos, incluyendo migraña y ansiedad, así como dolor persistente, más específicamente dolor inflamatorio y dolor neuropático.

Los antagonistas del receptor de 5-HT7 de alta afinidad proporcionarían compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados con el receptor de 5-HT7 mencionados anteriormente, incluyendo migraña y dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio y neuropático. Los antagonistas del receptor de 5-HT7 de alta afinidad que son también selectivos para el receptor de 5-HT7, proporcionarían dicho beneficio terapéutico sin los sucesos adversos no deseables asociados con la modulación de las otras subclases de receptores serotonérgicos, tales como 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D. Se ha demostrado que conseguir selectividad para el receptor de 5-HT7 es difícil en el diseño de antagonistas de 5-HT7. Los antagonistas del receptor de 5-HT1A se han asociado con el síndrome serotoninérgico. Sucesos adversos, tales como dolor pectoral, se han asociado con antagonistas del receptor de 5-HT1B y 5-HT1D .

Leopoldo, M. ( (2004) Serotonin (7) receptors (5-HT (7) Rs) and their ligands. Curr. Med. Chem. 11, 629-661) , describe diversas estrategias anteriores para obtener ligandos del receptor de 5-HT7. El documento WO 2004/067703 desvela una serie de compuestos que contienen fenilo que se describen como antagonistas y agonistas inversos de 5HT7.

La presente invención proporciona nuevos antagonistas fuertes del receptor de 5-HT7. Determinados compuestos de la presente invención son selectivos para el receptor de 5-HT7 en comparación con otros receptores de serotonina.

La presente invención proporciona compuestos antagonistas selectivos del receptor de 5-HT7 de Fórmula I:

en la que:

Cada uno de A B es independientemente -C (H) = o -N=, con la condición de que al menos uno de A y B sea -N=; n es 1, 2ó3; m es 0, 1, 2ó3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

i) hidrógeno, ii) alquilo (C1-C6) -opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, o 1 a 5 sustituyentes de flúor, o como alternativa, opcionalmente sustituido con hidroxi y 1 a 3 sustituyentes de flúor, iii) cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C0-C2) -opcionalmente sustituido con hidroxi, iv) alquil (C1-C2) -O-alquilo (C1-C2) -, v) Ph1-alquil (C0-C2) -, vi) Ar1-alquil (C0-C2) -, vii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-alquilo (C0-C3) -, viii) Ph-S (O) 2-, ix) Ar1-S (O) 2-, x) alquil (C1-C2) -NH-alquilo (C1-C2) -, xi) (alquil (C1-C2) ) 2-N-alquilo (C1-C2) -, xii) alquil (C1-C2) -NH-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xiii) (alquil (C1-C2) ) 2-N-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xiv) pirrolidin-1-il-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xv) alquil (C1-C2) -C (O) -NH-alquilo (C1-C2) -, xvi) alquil (C1-C2) -C (O) -N (alquil C1-C2) -alquilo (C1-C2) -, xvii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-NH-alquilo (C1-C2) -y xviii) 2-oxo-oxazolidin-5-ilo-;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) halo, iii) hidroxi, iv) alquilo (C1-C4) -opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, o 1 a 5 sustituyentes de flúor, y v) alquil (C1-C2) -O-alquilo (C0-C2) -; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo (C1-Ca) -; Cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en i) halógeno, ii) alquilo (C1-C2)

opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iii) alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iv) ciclopropil-alquil (C0-C1) -O-, v) ciano, vi) alquil (C1-C2) -S (O) 2-y vii) alquil (C1-C4) -C (O) -,

o como alternativa, m es 1 ó 2, un sustituyente R4 se selecciona entre el grupo que consiste en viii) alquilo (C1-C4) sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (hidroxi, alcoxi (C1-C4) , ciano y amino) , ix) alquil (C1-C2) -O-C (O) -, x) alquil (C1-C2) -S (O) 2-alquilo (C1-C2) -, xi) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -, xii) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -metilo-, xiii) ciclopropil-C (O) -NH-metilo-, xiv) alquil (C1-C2) -S (O) 2-N (R6) -alquilo (C1-C2) -, xv) alquil (C1-C2) -O-alquilo (C0-C2) -C (O) -N (R6) -opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, xvi) alquil (C1-C2) -O-alquil (C0-C2) -C (O) -N (R6) -metilo-opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, xvii) (R6) (R7) N-C (O) -alquilo (C1-C2) -, xviii) alquil (C1-C2) -C (O) -NH-metil-C (O) -, xix) (R6) (R7) N-C (O) -N (H) -metilo-, xx) (R6) (R7) N-C (S) -N (H) -metilo-, xxi) (R6) (R7) N-C (O) -O-metilo-, xxii) (R6) (R7) N-C (O) metoxi-y xxiii) (R6) (R7) N-C (O) metoximetilo-, y si está presente, el segundo sustituyente R4 es flúor o cloro; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes de flúor y alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes de flúor; Ar1 es un resto heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, estando cualquiera de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal (o sales) farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia. Este aspecto incluye el uso de uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal (o sales) del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso como un producto farmacéutico. Asimismo, este aspecto de la invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal (o sales) del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de la migraña en mamíferos, particularmente en seres humanos, el tratamiento profiláctico de la migraña en mamíferos, el tratamiento del dolor persistente, particularmente dolor neuropático o inflamatorio, en mamíferos, particularmente en seres humanos.

Otra realización más de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la ansiedad en mamíferos. Preferentemente, el mamífero es un ser humano.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el tratamiento profiláctico de la migraña.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio y/o neuropático.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.

Adicionalmente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la migraña y/o para el tratamiento profiláctico de la migraña, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

Asimismo, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento del dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que:

Cada uno de A y B es independientemente -C (H) = o -N=, con la condición de que al menos uno de A y B sea -N=; n es 1, 2ó3; m es 0, 1, 2ó3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

i) hidrógeno, ii) alquilo (C1-C6) -opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano o 1 a 5 sustituyentes de flúor, o como alternativa, opcionalmente sustituido con hidroxi y 1 a 3 sustituyentes de flúor, iii) cicloalquil (C3-C7) -alquilo (C0-C2) -opcionalmente sustituido con hidroxi, iv) alquil (C1-C2) -O-alquilo (C1-C2) -, v) Ph1-alquilo (C0-C2) -, vi) Ar1-alquilo (C0-C2) -, vii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-alquilo (C0-C3) -, viii) Ph1-S (O) 2-, ix) Ar1-S (O) 2-, x) alquil (C1-C2) -NH-alquilo (C1-C2) -, xi) (alquil (C1-C2) ) 2-N-alquilo (C1-C2) -, xii) alquil (C1-C2) -NH-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xiii) (alquil (C1-C2) ) 2-N-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xiv) pirrolidin-1-il-C (O) -alquilo (C0-C2) -, xv) alquil (C1-C2) -C (O) -NH-alquilo (C1-C2) -, xvi) alquil (C1-C2) -C (O) -N (alquil C1-C2) -alquilo (C1-C2) -, xvii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-NH-alquilo (C1-C2) -y xviii) 2-oxo-oxazolidin-5-ilo-;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) halo, iii) hidroxi, iv) alquilo (C1-C4) -opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano o 1 a 5 sustituyentes de flúor, y v) alquil (C1-C2) -O-alquilo (C0-C2) -; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo (C1-C4) -; Cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en i) halógeno, ii) alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iii) alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iv) ciclopropil-alquil (C0-C1) -O-, v) ciano, vi) alquil (C1-C2) -S (O) 2-y vii) alquil (C1-C4) -C (O) -, o como alternativa, m es 1 ó 2, un sustituyente R4 se selecciona entre el grupo que consiste en viii) alquilo (C1-C4) sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , ciano y amino, ix) alquil (C1-C2) -O-C (O) -, x) alquil (C1-C2) -S (O) 2-alquilo (C1-C2) -, xi) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -, xii) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -metilo-, xiii) ciclopropil-C (O) -NH-metilo-, xiv) alquil (C1-C2) -S (O) 2-N (R6) -alquilo (C1-C2) -, xv) alquil (C1-C2) -O-alquil (C0-C2) -C (O) -N (R6) -opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, xvi) alquil (C1-C2) -O-alquil (C0-C2) -C (O) -N (R6) -metilo-opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, xvii) (R6) (R7) N-C (O) -alquilo (C1-C2) -, xviii) alquil (C1-C2) -C (O) -NH-metil-C (O) -, xix) (R6) (R7) N-C (O) -N (H) -metilo-, xx) (R6) (R7) N-C (S) -N (H) -metilo-, xxi) (R6) (R7) N-C (O) -O-metilo-, xxii) (R6) (R7) N-C (O) metoxi-y xxiii) (R6) (R7) N-C (O) metoximetilo-, y si está presente, el segundo sustituyente R4 es flúor

o cloro; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes de flúor y alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes de flúor; Ar1 es un resto heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo, estando cualquiera de los mismos opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en i) halógeno, ii) alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iii) alcoxi (C1-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 5 sustituyentes de flúor, iv) ciclopropil-alquil (C0-C1) -O-, v) ciano, vi) alquil (C1-C2) -S (O) 2-y vii) alquil (C1-C4) -C (O) -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que A y B son cada uno -N=.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que m es 1 ó 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 de la fórmula

en la que R1 se selecciona entre i) hidrógeno, ii) alquil (C1-C3) -opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, iii) fenilo, iv) bencilo y v) piridilo; R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3) ; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C3) ;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) alquilo (C1-C4) adicionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , ciano y amino, ii) alquil (C1-C2) -O-C (O) -, iii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-alquilo (C1-C2) -, iv) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -, v) alquil (C1-C4) -C (O) -N (R6) -metilo-, vi) ciclopropil-C (O) -NH-metilo-, vii) alquil (C1-C2) -S (O) 2-N (R6) -alquilo (C1-C2) -, viii) alquil (C1-C2) -O-alquil (C0-C2) -C (O) -N (R6) -, opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, ix) alquil (C1-C2) -O-alquil

(C0-C2) -C (O) -N (R6) -metilo-, opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo flúor, x) (R6) (R7) N-C (O) -alquilo (C1-C2) -, xi) alquil (C1-C2) -C (O) -NH-metil-C (O) -, xii) (R6) (R7) N-C (O) -N (H) -metilo-, xiii) (R6) (R7) N-C (S) -N (H) -metilo-, xiv) (R6) (R7) N-C (O) -O-metilo-, xv) (R6) (R7) N-C (O) metoxi-y xvi) (R6) (R7) N-C (O) metoximetilo-; R5 es fluoro o cloro; R6 es hidrógeno o metilo;

R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; p es 0 ó 1; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que R1 es metilo, etilo o fenilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3

es hidrógeno o metilo; p es 0; y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, 25 cianometilo, metil-C (O) -N (H) -metilo-y metil-S (O) 2-N (H) -metilo-.

8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que es 2-[4- (3'-Fenil-2, 3, 5, 6-tetrahidro-[1, 2']bipirazinil-4-ilmetil) -pirazol-1-il]-etanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que es

N-{4-[4- (1, 5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto seleccionado entre:

Clorhidrato de N- (2-{4-[3'- (4-fluoro-fenil) -2, 3, 5, 6-tetrahidro-[1, 2']bipirazinil-4-ilmetil]-pirazol-1-il}-etil) -N-metilmetanosulfonamida;

Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'-[4- (tiofen-2-ilmetoximetil) -fenil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-oxazol-2-il-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-oxazol-5-il-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencilamida del

ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico; Clorhidrato de 4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bi-pirazinil-3'-il]-bencilamida del

ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-pirazol-1-ilmetil-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-imidazol-1-ilmetil-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'-[4- (2-metil-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-[1, 2, 4]triazol-1-ilmetil-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-[1, 2, 3]triazol-1-ilmetil-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 1-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}imidazolidin-2-ona; Clorhidrato de 1-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-piperidin2-ona; Clorhidrato de 1-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-pirrolidin2-ona; Clorhidrato de 3-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-oxazolidin2-ona; Clorhidrato de 4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'-[4- (1, 1-dioxo-1∃6-[1, 2]tiazinan-2-ilmetil) -fenil]-3, 4, 5, 6tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo; Clorhidrato de 3-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-tiazolidin2, 4-diona; Clorhidrato de 1-{4-[4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-3'-il]-bencil}-pirrolidin2, 5-diona; y Clorhidrato de 4- (3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3'- (4-[1, 2, 3]triazol-2-ilmetil-fenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2']bipirazinilo.

11. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento y/o el tratamiento profiláctico de la migraña en seres humanos.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento del dolor persistente en mamíferos.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de la ansiedad en mamíferos.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en el que el mamífero es un ser humano.