USO DE DERIVADOS DE SULFAMIDAS HETEROCICLICOS BENZO-CONDENSADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Y EL TRASTORNO BIPOLAR.
Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de manía,
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en y en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando es o entonces a es 1
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/048448.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.
Inventor/es: REITZ, ALLEN, B., SMITH-SWINTOSKY, VIRGINIA, L..
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 19 de Diciembre de 2006.
Clasificación PCT:
- A61K31/353 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 3,4-Dihidrobenzopiranos, p. ej. cromano, catequina.
- A61K31/357 A61K 31/00 […] › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
- A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2360135_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzocondensados para el tratamiento de la manía y el trastorno bipolar.
Antecedentes de la invención
El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico caracterizado por oscilaciones impredecibles en el humor de manía (o hipomanía) a depresión. Algunos pacientes sufren sólo de ataques recurrentes de manía, que en su forma pura están asociados con actividad psicomotora incrementada; excesiva extroversión social; necesidad de dormir disminuida; impulsividad y dificultad en juicio; y humor expansivo, altisonante y algunas veces irritable. En la manía grave, los pacientes pueden experimentar delirios y pensamientos paranoides indistinguibles de esquizofrenia. La mitad de los pacientes con trastorno bipolar presentan una mezcla de agitación y activación psicomotora con disforia, ansiedad e irritabilidad. Puede ser difícil distinguir manía mixta de depresión agitada. En algunos pacientes bipolares (trastorno bipolar II)-, están faltando los criterios completos para manía y las depresiones recurrentes requeridas están separadas por periodos de activación suave y energía incrementada (hipomanía). En el trastorno ciclotímico, hay numerosos periodos hipomaníacos, usualmente de duración relativamente corta, alternando con racimos de síntomas depresivos que caen, bien en gravedad o bien en duración, para cumplir los criterios de depresión mayor. Las fluctuaciones de humor son crónicas y deberían estar presentes durante al menos 2 años antes de que se haga el diagnóstico.
Los episodios maniacos típicamente emergen durante un periodo de días a semanas, pero la aparición en horas es posible, usualmente en las primeras horas de la mañana. Un episodio no tratado bien de depresión o bien de manía puede ser tan corto como varias semanas o por último tan largo como 8 a 12 meses y pacientes raros tienen un curso crónico que no remite. El término ciclación rápida se usa para pacientes que tienen cuatro o más episodios bien de depresión o bien de manía en un año dado. Este patrón ocurre en el 15% de todos los pacientes, casi todos de los cuales son mujeres. En algunos casos, la ciclación rápida está unida a una disfunción del tiroides subyacente y en otros se dispara iatrogénicamente por tratamiento prolongado de antidepresivos. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen dificultades sostenidas en realización del trabajo y funcionamiento psicosocial.
Los pacientes que sufren de trastorno bipolar típicamente se quejan de los siguientes grupos de síntomas, dependiendo de si están en una fase "maniaca" o "alta" frente a una fase "deprimida" o "baja". En la fase maniaca los síntomas incluyen (a) actividad y energía física y mental incrementada (b) humor aumentado, optimismo y autoconfianza exagerados; (c) irritabilidad excesiva, comportamiento agresivo; (d) necesidad de dormir disminuida sin experimentar fatiga; (e) delirios de grandeza, sentido hinchado de autoimportancia; (h) discurso acelerado, pensamientos acelerados, vuelo de ideas; (I) impulsividad, juicio pobre, incapacidad de concentración; (j) comportamiento imprudente y en los casos más graves, (k) delirios y alucinaciones. En los síntomas de la fase maniaca se incluyen, pero no se limitan a (a) tristeza prolongada o periodos de llanto inexplicados; (b) cambios significativos en patrones de apetito y de sueño; (c) irritabilidad, enfado, preocupación, agitación, ansiedad; (d) pesimismo, indiferencia; (e) pérdida de energía, letargia persistente; (f) sentimiento de culpa, inutilidad; (g) incapacidad para concentrarse, irresolución; (h) incapacidad de tomar placer de intereses anteriores, retraimiento social; (I) achaques y dolores inexplicados y (j) pensamientos recurrentes de muerte y suicidio.
El trastorno bipolar es común, afectando aproximadamente al 1% de la población en los Estados Unidos. La aparición es típicamente entre los 20 y los 30 años de edad, pero muchos individuos comunican síntomas premórbidos en la niñez tardía o en la adolescencia temprana. La prevalencia es similar para hombres y mujeres; las mujeres son proclives a tener más episodios depresivos y los hombres son proclives a tener más episodios maniacos durante la vida.
El carbonato de litio es el pilar principal del tratamiento del trastorno bipolar, aunque el valproato de sodio y la olanzapina son igualmente efectivas en manía aguda, como lo es la lamotrigina en la fase depresiva. La velocidad de respuesta a carbonato de litio es del 70 al 80% en manía aguda, con efectos beneficiosos que aparecen en 1 a 2 semanas. El litio también tiene un efecto profiláctico en la prevención de manía recurrente y, en una extensión menor, en la prevención de depresión recurrente. Los efectos secundarios graves de la administración de litio son raros, pero son comunes quejas menos graves tales como incomodidad gastrointestinal, náusea, diarrea, poliuria, ganancia de peso, erupciones cutáneas, alopecia y edema.
En el tratamiento de manía aguda, el litio se inicia a 300 mg dos veces al día o tres veces al día y la dosis se incrementa después por 300 mg cada 2 a 3 días para lograr niveles en sangre de 0,8 a 1,2 meq/l. Debido a que el efecto terapéutico del litio puede no aparecer hasta después de 7 a 10 días de tratamiento, el uso complementario de lorazepam (1 a 2 mg cada 4 horas) o clozepam (0,5 a 1 mg cada 4 horas) puede ser beneficioso para controlar la agitación. Los antipsicóticos están indicados en pacientes con agitación grave quienes responden sólo parcialmente a benzodiazepinas.
2
El ácido valproico es una alternativa en pacientes quienes no pueden tolerar litio o responden pobremente a él. El ácido valproico puede ser mejor que el litio para pacientes que experimentan ciclación rápida (es decir, más de cuatro episodios en un año) o que presentan una manía mixta o disfórica. El temblor y la ganancia de peso son los efectos secundarios más comunes; hepatotoxicidad y pancreatitis son toxicidades raras. Carbamazepina y oxcarbazepina, aunque no formalmente aprobadas por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el trastorno bipolar, tienen eficacia clínica en el tratamiento de manía aguda. La evidencia preliminar también sugiere que otros agentes anticonvulsivantes tales como levtiracetam, zonisamida y topiramato pueden poseer algún beneficio terapéutico.
La naturaleza recurrente de trastorno del humor bipolar necesita tratamiento de mantenimiento. La conformidad es frecuentemente una cuestión y a menudo requiere reclutamiento y educación de los miembros de la familia afectada. 10 Los esfuerzos para identificar y modificar factores psicosociológicos que pueden activar episodios son importantes, como lo es un énfasis en la regularidad del estilo de vida. Las medicaciones antidepresivas se requieren algunas veces para el tratamiento de depresiones repentinas graves, pero su uso debería evitarse generalmente durante el tratamiento de mantenimiento debido al riesgo de precipitar manía o acelerar la frecuencia del ciclo. La perdida de eficacia a lo largo del tiempo se puede observar con cualquiera de los agentes estabilizadores del humor. En tales situaciones, es usualmente útil un agente alternativo o una terapia alternativa. El documento US5753693 describe el uso de topiramato en el tratamiento de trastornos bipolares maniacodepresivos.
Queda una necesidad para proporcionar un tratamiento efectivo para manía y/o para trastorno bipolar. Preferentemente, el tratamiento de trastorno bipolar comprende tratamiento de la depresión y la manía. Más preferentemente, el tratamiento de trastorno bipolar comprende el tratamiento de la depresión, la manía y la ciclación que son características del trastorno.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de manía y/o trastorno bipolar que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
(I)
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
30 se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
3
**(Ver fórmula)**
en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
ºººººººººº (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de manía, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
es
**(Ver fórmula)**
o
**(Ver fórmula)**
entonces a es 1.
2. Un compuesto de fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de trastorno bipolar, en la que
20 R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
es
**(Ver fórmula)**
46
o
**(Ver fórmula)**
entonces a es 1.
3. Un compuesto de fórmula (I) 5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de depresión bipolar, en la que
10 R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
47
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
es
**(Ver fórmula)**
o
**(Ver fórmula)**
48
entonces a es 1.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en cualquiera de las 1. 2 y 3, en el que R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
49
en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es un número entero de 0 a 1; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
es
o
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
10 entonces a es 1.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la Reivindicación 4, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, a es un número entero desde 1 hasta 2;
**(Ver fórmula)**
15 se selecciona del grupo que consiste en
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
50
y
**(Ver fórmula)**
en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es 0;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en los que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 -4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
es
**(Ver fórmula)**
entonces a es 1.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la Reivindicación 5, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
15
está seleccionada del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidroH-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo),
20 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo); en los que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono, a condición de que cuando
**(Ver fórmula)**
25 es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), después a es 1. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 6, en el que: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R4 se selecciona
51 del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;
**(Ver fórmula)**
se selecciona del grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 5 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo).
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables
10 del mismo.
9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para usar en el tratamiento de manía.
10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
15 (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para usar en el tratamiento de trastorno bipolar.
11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma para usar en el tratamiento de la depresión bipolar.
20 12. Un compuesto de fórmula (II)
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de manía.
13. Un compuesto de fórmula (II)
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento del trastorno bipolar.
14. Un compuesto de fórmula (II)
52
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de la depresión bipolar.
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Reivindicaciones 2 y 10, en el que el tratamiento del trastorno bipolar comprende tratar la depresión y la manía de trastorno bipolar.
16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las Reivindicaciones 2 y 10, en el que el tratamiento del trastorno bipolar comprende tratar la depresión, la manía y la ciclación de trastorno bipolar.
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