PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UNA FORMA DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA A PRUEBA DE ABUSO.

Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida a prueba de abuso La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida a prueba de abuso que contiene al menos un principio activo susceptible de abuso y al menos un agente aglutinante con una resistencia a la rotura igual o superior a 500 N, mediante la exposición de una mezcla que comprende el principio activo y el agente aglutinante a ultrasonidos y a una fuerza. Muchos principios activos farmacéuticos, además de tener una eficacia excelente en su ámbito de utilización correspondiente, son también susceptibles de abuso, es decir pueden ser utilizados por un consumidor abusador para provocar efectos que no se corresponden con su principal finalidad. Así, por ejemplo, los opiáceos, que muestran una eficacia excelente para combatir dolores severos a muy severos, con frecuencia son utilizados por consumidores abusadores para inducir estados de embriaguez, de euforia. Para que se pueda realizar este abuso, las formas de dosificación correspondientes, tales como comprimidos o cápsulas, son finamente desmenuzadas por el consumidor abusador, por ejemplo molidas en un mortero, el principio activo es extraído a partir del polvo obtenido con ayuda de un líquido, preferiblemente acuoso, y la solución resultante, opcionalmente tras filtración a través de un filtro de algodón o celulosa, se administra parenteralmente, en particular vía intravenosa. Este tipo de administración provoca, en comparación con un abuso oral, una afluencia todavía más acelerada del principio activo, lo que da como resultado aquello que desea el consumidor abusador, una "subida". Esta "subida" se produce también cuando la forma de dosificación pulverizada se administra vía nasal, es decir se esnifa. Puesto que las formas de dosificación de liberación controlada que contienen principios activos susceptibles de abuso no dan lugar a esa subida deseada por el consumidor, en general incluso si se ingieren oralmente en cantidades abusivamente elevadas, tales formas de dosificación son también finamente desmenuzadas y extraídas con el fin del consumo. Para prevenir el abuso, en US-A-4.070.494 se propone añadir un agente hinchable a la forma de dosificación. Éste se hincha con la adición de agua cuando se extrae el principio activo y da lugar a que el filtrado separado del gel sólo contenga una pequeña cantidad de principio activo. En una propuesta correspondiente para prevenir el abuso vía parenteral se basa también el comprimido multicapa descrito en la WO 95/20947, que contiene un principio activo susceptible de abuso y al menos un agente gelificante separados respectivamente en capas diferentes. Otra propuesta para prevenir el abuso vía parenteral se divulga en la WO 03/015531 A2. En dicha publicación se describe una forma de dosificación que contiene un opioide analgésico y un colorante como agente aversivo. El color que se produce por la manipulación no autorizada de la forma de dosificación tiene la función de disuadir al consumidor abusivo de utilizar dicha forma de dosificación manipulada. Otra opción conocida para dificultar el abuso consiste en añadir antagonistas de los principios activos a la forma de dosificación, por ejemplo naloxona o naltrexona en el caso de los opioides, o compuestos que dan lugar a reacciones fisiológicas de defensa, por ejemplo radix ipecacuanha (= raíz de ipecacuana). Sin embargo, puesto que en la mayoría de los casos sigue siendo necesario pulverizar la forma de dosificación para su posible abuso, es objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de formas de dosificación con principios activos susceptibles de abuso mediante el cual se obtienen formas de dosificación que, cuando se administran correctamente, garantizan el efecto terapéutico deseado, pero a partir de las cuales los principios activos no pueden ser transferidos a una forma adecuada para el abuso mediante simple pulverización con los medios que se encuentran normalmente a disposición de un consumidor abusador en potencia. Dicho objeto se alcanza proporcionando un procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de una forma de dosificación sólida a prueba de abuso que contiene al menos un principio activo susceptible de abuso y al menos un agente aglutinante con una resistencia a la rotura igual o superior a 500 N, mediante la exposición de una mezcla que comprende el principio activo y el agente aglutinante a ultrasonidos y a una fuerza. Mediante el proceso según la invención utilizando ultrasonidos y al menos un agente aglutinante con la resistencia a la rotura indicada, en cantidades tales que también se obtenga una forma de dosificación con una resistencia a la rotura igual o superior a 500 N, se consigue dificultar o impedir considerablemente la pulverización de la forma de dosificación por medios convencionales y, con ello, un posible abuso subsecuente. Si el desmenuzado es insuficiente, no es posible una administración parenteral, en particular intravenosa, sin peligro o, al no haber liberación espontánea, la extracción del principio activo a partir de la forma de dosificación lleva demasiado tiempo para el consumidor abusivo o no hay "subida" cuando se toma oralmente de forma abusiva. Según la invención, el desmenuzado deberá entenderse como una pulverización de la forma de dosificación sólida con medios convencionales que son accesibles generalmente a un consumidor abusador, por ejemplo un mortero y una 2 ES 2 367 907 T3 maza de mortero, un martillo, un mazo u otros medios usuales para la pulverización mediante la aplicación de una fuerza. Así, el procedimiento según la invención da lugar a formas de dosificación que son adecuadas para prevenir el abuso vía parenteral, nasal y/u oral de principios activos, preferiblemente de principios activos farmacéuticos susceptibles de abuso. Los principios activos susceptibles de abuso, preferiblemente principios activos farmacéuticos susceptibles de abuso, son conocidos por el experto, como lo son también las cantidades de los mismos a utilizar, y pueden ser protegidos del abuso como tales, en forma de sus derivados correspondientes, en particular ésteres, éteres o amidas, o en cada caso en forma de los compuestos correspondientes fisiológicamente aceptables, en particular en forma de sus sales o solvatos, como racematos, enantiómeros o estereoisómeros, mediante el procedimiento según la invención. Para ello, las formas de dosificación preparadas según la invención pueden contener uno o más principios activos, preferiblemente un único principio activo. El procedimiento según la invención es particularmente adecuado para prevenir el abuso de un principio activo farmacéutico seleccionado de entre el grupo que comprende estupefacientes, opioides, tranquilizantes, preferiblemente benzodiacepinas, barbitúricos, estimulantes y otros narcóticos. El proceso según la invención es particularmente adecuado para prevenir el abuso de al menos un opioide, un tranquilizante o de al menos otro narcótico seleccionado del grupo que comprende N-{1-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1il)etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida (alfentanil), ácido 5,5-dialilbarbitúrico (alobarbital), alilprodina, alfaprodina, 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiacepina (alprazolam), 2-dietilaminopropiofenona (amfepramona), (±)--metilfenetilamina (anfetamina), 2-(-metilfenetilamino)-2-fenilacetonitrilo (anfetaminil), ácido 5-etil­ 5-isopentilbarbitúrico (amobarbital), anileridina, apocodeína, ácido 5,5-dietilbarbitúrico (barbital), bencilmorfina, becitramida, 7-bromo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (bromazepam), 2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-6Htieno[3,2f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diacepina (brotizolam), 17-ciclopropilmetil-4,5-epoxi-7[(S)-1-hidroxi-1,2,2trimetilpropil]-6-metoxi-6,14-endo-etanomorfinan-3-ol (buprenorfina), ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico (butobarbital), butorfanol, (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiacepin-3-il)-dimetilcarbamato (camazepam), (1S,2S)­ 2-amino-1-fenil-1-propanol (catina/D-norpseudoefedrina), 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiacepin-2-ilamino-4-oxido (clorodiacepóxido), 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzodiacepina-2,4(3H,5H)-diona (clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro­ 1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (clonazepam), clonitaceno, ácido 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4benzodiacepin-3-carboxílico (cloracepato), 5-(2-clorofenil)-7-etil-1-metil-1H-tieno[2,3-e][1,4]diacepin-2(3H)-ona (clotiacepam), 10-cloro-11b-(2-clorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiacepin-6(5H)-ona (cloxazolam), (-)-metil-[3-benzoiloxi-2(1H,5H)-tropancarboxilato] (cocaína), 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfinen-6-ol (codeína), ácido 5-(1-ciclohexenil)-5-etilbarbitúrico... 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1. Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida a prueba de abuso que contiene al menos un principio activo susceptible de abuso (A) y al menos un agente aglutinante con una resistencia a la rotura igual o mayor que 500 N, caracterizado porque una mezcla que comprende el principio activo y el aglutinante se somete a ultrasonidos y a una fuerza. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosificación es una forma de dosificación oral, preferiblemente un comprimido. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de dosificación se prepara en forma multiparticulada, preferiblemente en forma de microcomprimidos, micropellets, granulados, micropartículas, esferoides, perlas o pellets, que opcionalmente se compactan en comprimidos o se llenan en cápsulas. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como agente aglutinante se utiliza al menos un polímero sintético o natural (C) y opcionalmente al menos una cera (D), en cada caso con una resistencia a la rotura de al menos 500 N. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como polímero (C) se utiliza al menos un polímero seleccionado del grupo que comprende óxido de polietileno, óxido de polimetileno, óxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, sus copolímeros y sus mezclas, preferiblemente óxido de polietileno. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el óxido de polietileno (C) tiene un peso molecular de al menos 0,5 millones. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de al menos 1 millón, preferiblemente de 1-15 millones, en particular de al menos 5 millones. 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque como cera (D) se utiliza al menos una cera natural, semisintética o sintética con un punto de ablandamiento de al menos 60ºC, preferiblemente de al menos 80ºC. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque como cera (D) se utiliza cera de carnauba o cera de abeja. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el o los componentes de agente aglutinante (C) y opcionalmente (D) se utilizan en cantidades tales que se obtiene una forma de dosificación que tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el o los componentes de agente aglutinante se utilizan en una cantidad de al menos un 20% en peso, preferiblemente de al menos un 35% en peso, en particular de un 50 a un 99,9% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el o los componentes de agente aglutinante se utilizan en una cantidad de al menos un 60% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación. 13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como principio activo (A) se utiliza al menos un principio activo seleccionado del grupo que comprende opioides, tranquilizantes, estimulantes, barbitúricos, otros narcóticos y derivados fisiológicamente aceptables de los mismos. 14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque como derivados fisiológicamente aceptables se utilizan sales, solvatos, ésteres, éteres o amidas. 15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque como principio activo susceptible de abuso (A) se utiliza oxicodona, morfina, hidromorfona, tramadol, metilfenidato o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, preferiblemente clorhidratos. 16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque para la preparación de la forma de dosificación se utilizan conjuntamente otras sustancias auxiliares convencionales (B) adicionales. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque como sustancias auxiliares (B) se utilizan conjuntamente plastificantes, preferiblemente un polietilenglicol de bajo peso molecular, antioxidantes y/o polímeros hidrófilos y/o polímeros hidrófobos. 18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se aplica ultrasonido con una frecuencia de 1 kHz a 2 MHz, preferiblemente de 10 a 75 kHz. 17 19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque se aplica ultrasonido con una frecuencia de 20 a 40 kHz. 20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque para la aplicación de ultrasonido existe un contacto directo entre la mezcla y el sonotrodo del aparato de ultrasonidos. 21. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque el sonotrodo toca la mezcla. 22. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque se aplica el ultrasonido el tiempo suficiente hasta que se produzca al menos un ablandamiento del agente aglutinante. 23. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque la aplicación de fuerza sobre la mezcla se realiza mediante compactación de la mezcla durante o después de la aplicación de ultrasonidos. 24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque para la compactación de la mezcla se aplica una fuerza el tiempo suficiente hasta que la forma de dosificación tenga una resistencia a la rotura de al menos 500 N. 25. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque la mezcla se moldea mediante compactación. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, caracterizado porque el moldeado de la mezcla se realiza con ayuda de matriz y estampa, mediante extrusión y con ayuda de rodillos y/o calandrado. 27. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque la compactación se realiza con ayuda del sonotrodo que actúa como estampador. 28. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque la mezcla tiene adicionalmente al menos uno de los siguientes componentes a) a f): (a) al menos una sustancia que irrita las fosas nasales y/o la faringe, (b) al menos un agente de aumento de viscosidad, el cual, en un extracto obtenido a partir de la forma de dosificación con ayuda de una mínima cantidad necesaria de un líquido acuoso, forma un gel, que preferiblemente continúa siendo distinguible visualmente cuando se añade a una cantidad adicional de líquido acuoso, (c) al menos un antagonista para el principio activo o los principios activos susceptibles de abuso, (d) al menos un emético, (e) al menos un colorante como agente aversivo, (f) al menos una sustancia amarga. ES 2 367 907 T3 18 ES 2 367 907 T3 FIG. 1 FIG. 2 19