Forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada,

comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos: (1) al menos un óxido de polietileno que según mediciones reológicas tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y (2) al menos un agente activo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de analgésicos opioides, en donde el analgésico opioide es oxicodona clorhidrato y la forma posológica comprende de 5 mg a 500 mg de oxicodona clorhidrato; y en donde la composición comprende al menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno que según mediciones reológicas tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo a una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas que incluye un analgésico opioide, y a procesos de elaboración, usos y métodos de tratamiento de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En ocasiones los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por toxicómanos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral.

Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una fracción del opioide tras exposición al etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente que lo que se pretende si un paciente desatiende las instrucciones del uso y usa simulatáneamente alcohol con la forma de dosificación.

Sigue existiento en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agonista opioide sin propiedades de liberación del opioide que cambian de manera significativa cuando entran en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento.

OBJETIVOS Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a manipulaciones indebidas.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente al aplastamiento.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis cuando se usa simultáneamente con o en contacto con alcohol.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales pueden ser al menos aplanados sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente 60% del grosor del comprimido o el multiparticulado individual antes del aplanado y en la que el comprimido aplanado o no aplanado o los multiparticulados aplanados o no aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol, usando un comprimido de referencia aplanado y no aplanado o multiparticulados de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada, comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(2) al menos un agente activo; y

en la que la composición comprende al menos aproximadamente 80% (en peso) de óxido de polietileno.

De acuerdo con ciertas realizaciones, el agente activo es clorhidrato de oxicodona y la composición comprende más de aproximadamente 5% (en peso) del clorhidrato de oxicodona.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada, comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un agente activo;

(2) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(3) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular menor que 1.000.000.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación de matriz de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación de matriz de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación de matriz de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación de matriz de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que dicho óxido de polietileno se funde al menos parcialmente.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada que comprende un agente activo en forma de un comprimido o multiparticulados,

en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizados por un grosor del comprimido o de los multiparticulados individuales después del aplanado... [Seguir leyendo]

1. Forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada, comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un óxido de polietileno que según mediciones reológicas tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(2) al menos un agente activo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de analgésicos opioides, en donde el analgésico opioide es oxicodona clorhidrato y la forma posológica comprende de 5 mg a 500 mg de oxicodona clorhidrato; y

en donde la composición comprende al menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno que según mediciones reológicas tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000.

2. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de la reivindicación 1, en donde el analgésico opioide es oxicodona clorhidrato y la composición comprende más de un 5% (en peso) de la oxicodona clorhidrato.

3. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de la reivindicación 1, en donde la composición comprende 10 mg de oxicodona clorhidrato y al menos aproximadamente un 85% (en peso) de óxido de polietileno.

4. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de la reivindicación 1, en donde la composición comprende 15 mg o 20 mg de oxicodona clorhidrato.

5. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la densidad de la formulación de matriz de liberación prolongada es igual a o de menos de aproximadamente 1,20 g/cm3, y es preferiblemente igual a o de menos de aproximadamente 1,19 g/cm3.

6. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde la formulación de matriz de liberación prolongada, tras haber sido almacenada a 25ºC y a una humedad relativa (RH) del 60% por espacio de al menos 1 mes, proporciona un porcentaje de disolución, según medición efectuada en un Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberada a las 1, 4 y 12 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales del correspondiente porcentaje de disolución in vitro de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

7. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de la reivindicación 6,

en donde la formulación de matriz de liberación prolongada ha sido almacenada a 40ºC y a una humedad relativa (RH) del 75%.

8. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde la formulación de matriz de liberación prolongada, tras haber sido almacenada a 25ºC y a una humedad relativa (RH) del 60% por espacio de al menos 1 mes, contiene una cantidad del agente activo que es al menos uno en % (en peso) que con respecto a lo indicado en la etiqueta para el agente activo para la formulación de matriz de liberación prolongada se desvía no más de aproximadamente 10 puntos porcentuales de la correspondiente cantidad de agente activo en % (en peso) con respecto a lo indicado en la etiqueta para el agente activo para la formulación de matriz de liberación prolongada de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

9. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de la reivindicación 8,

en donde la formulación de matriz de liberación prolongada ha sido almacenada a 40ºC y a una humedad relativa (RH) del 75%.

10. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde la forma posológica proporciona un porcentaje de disolución que, según medición efectuada en un Aparato 1 (cesta) de la USP a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37ºC, está situado entre un 12,5 y un 55% (en peso) de activo liberado tras 1 hora, entre un 25 y un 65% (en peso) de activo liberado tras 2 horas, entre un 45 y un 85% (en peso) de activo liberado tras 4 horas y entre un 55 y un 95% (en peso) de activo liberado tras 6 horas.

11. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en donde el agente activo es oxicodona clorhidrato y en donde la forma posológica, al ser puesta a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente al producto comercial OxyContinMF.

12. La forma posológica farmacéutica oral sólida de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a

5, en donde el agente activo es oxicodona clorhidrato y en donde una forma posológica que comprende 10 mg de oxicodona clorhidrato, al ser puesta a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente a una tableta de referencia que contiene 10 mg de oxicodona clorhidrato en una formulación de matriz que contiene:

a) Oxicodona clorhidrato: 10,0 mg/tableta b) Lactosa (secada por pulverización): 69,25 mg/tableta c) Povidona: 5,0 mg/tableta d) Eudragit® RS 30D (sólidos): 10,0 mg/tableta e) Triacetin®: 2,0 mg/tableta f) Alcohol estearílico: 25,0 mg/tableta g) Talco: 2,5 mg/tableta h) Estearato de magnesio: 1,25 mg/tableta; y en donde la tableta de referencia se prepara por medio de los pasos siguientes:

1. Se combinan el Eudragit® RS 30D y el Triacetin® pasándolos por un tamiz del tamaño 60, y se les mezcla con bajo cizallamiento por espacio de aproximadamente 5 minutos o bien hasta que se observa una dispersión uniforme.

2. Se ponen en una cubeta de granulador de lecho fluidizado/secador (FBD) la oxicodona HCl, la lactosa y la povidona, y la suspensión se aplica por pulverización al polvo en el lecho fluidizado.

3. Tras la pulverización, se pasa la granulación por un tamiz del Nº 12 de ser necesario para reducir los terrones.

4. La granulación seca se pone en una mezcladora.

5. En el entretanto se funde a una temperatura de aproximadamente 70ºC la cantidad necesaria de alcohol estearílico.

6. Se incorpora a la granulación el alcohol estearílico fundido mientras se procede a la mezcla.

7. La granulación encerada es transferida a un granulador de lecho fluidizado/secador o a bandejas y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente o hasta una temperatura inferior a la misma.

8. La granulación enfriada se pasa luego por un tamiz del Nº 12.

9. La granulación encerada se pone en un mezclador/una máquina mezcladora y se lubrica con las necesarias cantidades de talco y estearato de magnesio por espacio de aproximadamente 3 minutos.

10. Se comprime el granulado en forma de tabletas de 125 mg en una adecuada máquina de hacer tabletas.

13. La forma posológica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,

en donde la forma posológica comprende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg o 160 mg de oxicodona clorhidrato.

14. La forma posológica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,

en donde el analgésico opioide es oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 25 ppm, y preferiblemente de menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

15. La forma posológica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que está en forma de una tableta que se hace mediante compresión directa de la composición y se somete a curado sometiendo al menos a dicha tableta a una temperatura de al menos aproximadamente 60ºC o de al menos aproximadamente 62ºC por espacio de un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto, preferiblemente de al menos aproximadamente 5 minutos, o bien preferiblemente de al menos aproximadamente 15 minutos.

16. La forma posológica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que está en forma de una tableta y está recubierta con una capa de polvo de óxido de polietileno para así formar una tableta que tiene una tableta interior y una capa de óxido de polietileno que rodea a la tableta interior.

17. La forma posológica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que está en forma de una tableta hecha de dos capas o de una pluralidad de capas superpuestas,

en donde una de las capas contiene una formulación de liberación prolongada y una de las otras capas contiene una formulación de liberación inmediata.

18. La forma posológica de liberación prolongada de la reivindicación 17,

en donde la formulación de liberación prolongada y la formulación de liberación inmediata contienen los mismos

o distintos agentes activos.

19. La forma posológica de liberación prolongada de la reivindicación 17,

en donde la formulación de liberación prolongada comprende un analgésico opioide y la formulación de liberación inmediata comprende un analgésico no opioide.

20. Uso de una forma posológica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor,

en donde la forma posológica comprende oxicodona clorhidrato.

21. Tableta farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta una fuerza de rotura de al menos 110 N, preferiblemente 120 N, más preferiblemente 130 N, y aun más preferiblemente 140 N, al ser sometida a una prueba de indentación.

22. Tableta farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta una profundidad de penetración hasta la rotura de al menos 1,0 mm, preferiblemente 1,2 mm, más preferiblemente 1,4 mm, y aun más preferiblemente 1,6 mm, al ser sometida a una prueba de indentación.

23. Tableta farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es capaz de resistir un trabajo de al menos 0,06 J sin romperse.

24. Tableta farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta (a) una fuerza de rotura de al menos 110 N, preferiblemente 120 N, más preferiblemente 130 N, y aun más preferiblemente 140 N, al ser sometida a una prueba de indentación; y (b) una profundidad de penetración hasta la rotura de al menos 1,0 mm, preferiblemente 1,2 mm, más preferiblemente 1,4 mm, y aun más preferiblemente 1,6 mm, al ser sometida a una prueba de indentación; y (c) es capaz de resistir un trabajo de al menos 0,06 J sin romperse.

25. Tableta farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, que tiene una densidad de menos de 1,20 g/cm3, y preferiblemente de menos 1,19 g/cm3.