TETRAHIDROQUINOLINAS A EMPLEAR COMO MODULADORES DE LA PROTEÍNA MOTORA MITÓTICA EG5.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula** donde significan: W CH o N,

R1, R2, R3 independientemente unos de otros, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, - (CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, ( CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n- OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n- OH, ( CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, (CH2)nR, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OR, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)nCONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n- CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, CH2(CH2)nCOOR, NHCOOR, CH2(CH2)nOH, NR(CH2)nOH, CH2NH2, (CH2)nNR2, CH(OH)R2, CH2NHCOR, (CH2)narilo, CH2(CH2)nheteroarilo, (CH2)nR1, NH(CH2)nCOOR, CH2 (CH2)nX(CH2)narilo, CH2(CH2)nX(CH2)nheteroarilo, NH(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2 (CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR15 arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO (CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroarilo, pudiendo estar los grupos CY2 no adyacentes sustituidos también por X, R1 y R3, juntos también, -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y H, A, Hal, OR1, N(R1)2, E-R1 A alquilo o cicloalquilo, donde uno o varios átomos de H pueden estar sustituidos por Hal y/o uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por X, Hal F, Cl, Br o I R H o A, en radicales germinales R juntos también H o A, en radicales germinales R juntos también -(CH2)5, - (CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, o -(CH2)n-Z-(CH2)n, R4 H R5 -(CY2)n-E-(CY2)n-XR1, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)2NRR1, (CH2)3NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2OH, (CH2)2CH(OH)CH2NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q o (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2OR, E NR1SO2-, -SO2NR1-. -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, -OOC-, NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO, -CSNR1-, 30 NR1CS-, -NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS-, -OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-, -NR1CSS o un enlace simple X O, S o NR1, Q (CH2)pHal, CHO, CORa, (CH2)pRa, (CH2)pOCORa, (CH2)pXR1, (CH2)pNCOR1, (CH2)pN(R1)2, (CH2)pOR1, (CH2)pOCON(R1)2, (CH2)pOCOOR1, (CH2)pNHCON(R1)2, (CH2)pNHCOOR1, (CH2)pCN, (CH2)pCOOR1, (CH2)p-E- (CH2)pR1, (CH2)p-E-(CH2)pRa, pudiendo estar los grupos CH2- no adyacentes sustituidos también por X. OR, NHR, NR2, NR(CH2)n-arilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]CO-arilo, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X (CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O (CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR] CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2 Z CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, CHCON(R1)2, NCO, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nN(R1)2, CH(CH2)nN(R1)2, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n-arilo, N(CH2)nheteroarilo, CHR1, NR1, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nR1, CH(CH2)nX(CH2)nRa, N(CH2)nCON(R1)2, XCONR1(CH2)nN(R1)2, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nXR1, SO2(CH2)nR1, O(CH2)nN(R1)2, X(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nN(R1)2, CHRa, NRa, R6 arilo o heteroarilo no sustituido o mono- o poli-sustituido, que puede estar sustituido por Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, ( CY2)n-CN, - NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2, R7 (C=O)-R, (C=O)NR2, (C=O)-OR, H o A, donde R5 y R7 pueden significar juntos también -(CH2)n-, m 0, 1 o 2 n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 y p 0, 1, 2, 3, 4, o 5, preferentemente 2 o 3 S 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, preferentemente 0, así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/005297.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIEMANN, KAI, FINSINGER, DIRK, BUCHSTALLER,HANS-PETER, AMENDT,CHRISTIANE, ZENKE,FRANK, EMDE,ULRICH, BRUGE,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 2 de Junio de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D215/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D215/42 C07D 215/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D215/54 C07D 215/00 […] › unidos en posición 3.
  • C07D221/06 C07D […] › C07D 221/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, teniendo un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo, no previstos por los grupos C07D 211/00 - C07D 219/00. › Sistemas cíclicos de tres ciclos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D215/12 C07D 215/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D215/42 C07D 215/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D215/54 C07D 215/00 […] › unidos en posición 3.
  • C07D221/06 C07D 221/00 […] › Sistemas cíclicos de tres ciclos.
  • C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/04 C07D 409/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/08 C07D 471/00 […] › Sistemas puenteados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2357625_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

La presente invención se basa en el objetivo de hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades; particularmente aquellos, que puedan emplearse para la elaboración de fármacos.

La presente invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I y su empleo para el tratamiento y profilaxis de enfermedades, en las que juegan un papel la inhibición, regulación y/o modulación de las proteínas motoras mitóticas, particularmente de la proteína motora mitótica Eg5, además de las composiciones farmacéuticas que contengan estos compuestos.

En particular, la presente invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I, que inhiban, regulen y/o modulen preferentemente una o varias proteínas motoras mitóticas, composiciones que contengan estos compuestos, así como procedimientos para su empleo para el tratamiento de enfermedades y trastornos como angiogénesis, cáncer; formación, crecimiento y difusión de tumores; arteriosclerosis, enfermedades oculares, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo al transplante. Los compuestos conformes a la invención sirven particularmente para la terapia o profilaxis de enfermedades cancerígenas.

Durante la mitosis, diferentes quinesinas regulan la formación y dinámica del huso acromático, responsable de una alineación y separación correcta y coordinada de los cromosomas. Se ha observado que una inhibición específica de una proteína motora mitótica Eg5 conlleva un colapso de las fibras fusiformes. De ello resulta, que los cromosomas no puedan seguirse dividiendo correctamente en las células hermanas. Esto conduce al arresto mitótico y puede originar, en consecuencia, la atrofia o muerte celular. Una alta regulación de la proteína motora Eg5 se ha descrito, por ejemplo, en tejidos de tumores de mama, pulmón y colon. Como la Eg5 asume una función específica para la mitosis, sobre todo las células de rápida división y las células no completamente diferenciadas quedan afectadas por una inhibición de la Eg5. Por otra parte, la Eg5 regula exclusivamente el desplazamiento de los microtúbulos mitóticos (aparato fusiforme) y no el del citoesqueleto. Esto resulta decisivo para el perfil de efectos secundarios de los compuestos conformes a la invención, ya que no aparecen, o sólo aparecen debilitadas, por ejemplo, neuropatías como las observadas con el Taxol. Por tanto, la inhibición de la Eg5 mediante los compuestos conformes a la invención es un relevante concepto terapéutico para el tratamiento de los tumores malignos.

Generalmente todos los tumores sólidos y no sólidos pueden tratarse con los compuestos de la Fórmula I, como por ejemplo, la leucemia monocitaria, el carcinoma cerebral, urogenital, linfático, estomacal, de laringe y pulmonar; entre ellos quedan el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar de células pequeñas. Otros ejemplos son el carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos conformes a la invención originan una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, particularmente de la Eg5. Los compuestos conformes a la invención muestran, preferentemente, una actividad biológica favorable que puede comprobarse fácilmente en los ensayos descritos, por ejemplo, en la persente patente. En estos ensayos, los compuestos conformes a la invención muestran y originan, preferentemente, un efecto inhibidor que puede documentarse habitualmente mediante valores del IC50 en un rango apropiado, preferentemente, en el rango micromolar, y más preferentemente en el rango nanomolar.

Tal y como se ha comentado en el presente documento, los efectos de los compuestos conformes a la invención son relevantes para diferentes enfermedades. Correspondientemente, los compuestos conformes a la invención son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades afectadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, particularmente, de la Eg5.

Son objeto de la presente invención, en consecuencia, los compuestos conformes a la invención como fármacos y/o principios activos farmacológicos en el tratamiento y/o profilaxis de las citadas enfermedades, y el empleo de los compuestos conformes a la invención para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de las citadas enfermedades, como también un procedimiento para el tratamiento de las citadas enfermedades comprendiendo la administración de uno o varios compuestos conformes a la invención a un paciente con necesidad de dicha administración.

Puede demostrarse que los compuestos conformes a la invención tienen un efecto favorable en un modelo de xenotrasplante tumoral.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, a una especie de primates, especialmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacunos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son interesantes para las investigaciones experimentales, proprocionando un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana. La susceptibilidad de una determinada célula frente al tratamiento con los compuestos conformes a la invención puede determinarse mediante pruebas in Vitro. Habitualmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto conforme a la invención en diferentes concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para permitirle a los principios activos inhibir la proliferación celular o inducir la muerte celular, habitualmente, entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro se pueden emplear células cultivadas de una muestra de biopsia o

10 líneas celulares estables. Entonces se cuentan las células viables residuales tras el tratamiento.

La dosis varía en función del compuesto específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Habitualmente, es suficiente una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, conservando la viabilidad del paciente. El tratamiento se continúa, generalmente, hasta que se logra una considerable reducción, por ejemplo, de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y

15 puede prolongarse hasta que, en principio, ya no se detecte ninguna célula más no deseada en el cuerpo.

Resumen de la invención

La presente invención hace referencia a los compuestos de la Fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde significan:

20 W CH o N,

R1, R2, R3 independientemente unos de otros, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, - (CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n- OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n- OH, (CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, (CH2)nR, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OR, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n- CH3, -(CY2)n-Npirrolidona, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, CH2(CH2)nCOOR, NHCOOR, CH2(CH2)nOH, NR(CH2)nOH, CH2NH2, (CH2)nNR2, CH(OH)R2, CH2NHCOR, (CH2)narilo, CH2(CH2)nheteroarilo, (CH2)nR1, NH(CH2)nCOOR, CH2 (CH2)nX(CH2)narilo, CH2(CH2)nX(CH2)nheteroarilo, NH(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2 (CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO (CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroarilo, pudiendo estar los grupos CY2 no adyacentes sustituidos también por X, R1 y R3, juntos también, -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,

35 Y H, A, Hal, OR1, N(R1)2, E-R1

A alquilo o cicloalquilo, donde uno o varios átomos de H pueden estar sustituidos por Hal y/o uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por X,

Hal F, Cl, Br o I

R H o A, en radicales germinales R juntos también -(CH2)5-, - (CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, o -(CH2)n-Z40 (CH2)n

R4 H

R5 - (CY2)n-E-(CY2)n-XR1, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)2NRR1, (CH2)3NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2OH, (CH2)2CH(OH)CH2NRR1 , (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2NRR1 , (CH2)2CH(OH)CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q o (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2OR, 5 E -NR1SO2-, -SO2NR1-. -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, -OOC-, NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO, -CSNR1-, -NR1CS-,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde significan:

5 W CH o N,

R1, R2, R3 independientemente unos de otros, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, - (CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, (CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n- OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n- OH, (CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, (CH2)nR, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OR, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)nCONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, 10 (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, CH2(CH2)nCOOR, NHCOOR, CH2(CH2)nOH, NR(CH2)nOH, CH2NH2, (CH2)nNR2, CH(OH)R2, CH2NHCOR, (CH2)narilo, CH2(CH2)nheteroarilo, (CH2)nR1, NH(CH2)nCOOR, CH2 (CH2)nX(CH2)narilo, CH2(CH2)nX(CH2)nheteroarilo, NH(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2 (CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO (CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroarilo, pudiendo estar los grupos CY2 no adyacentes sustituidos también por X, R1 y R3, juntos también, -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,

Y H, A, Hal, OR1, N(R1)2, E-R1 A alquilo o cicloalquilo, donde uno o varios átomos de H pueden estar sustituidos por Hal y/o uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por X,

Hal F, Cl, Br o I

R H o A, en radicales germinales R juntos también H o A, en radicales germinales R juntos también -(CH2)5, - (CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, o -(CH2)n-Z-(CH2)n, R4 H

R5

- (CY2)n-E-(CY2)n-XR1, (CH2)2OH, (CH2)3OH, (CH2)2NRR1, (CH2)3NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2OH, (CH2)2CH(OH)CH2NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2NRR1, (CH2)2CH(OH)CH2NR5(CH2)2NR, (CH2)2CH(OH)CH2-E-R1, Q o (CH2)2CH(OH)CH2NR(CH2)2OR,

E NR1SO2-, -SO2NR1-. -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, -OOC-, NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO, -CSNR1-, NR1CS-, -NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS-, -OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-, -NR1CSS o un enlace simple

X O, S o NR1,

Q (CH2)pHal, CHO, CORa, (CH2)pRa, (CH2)pOCORa, (CH2)pXR1, (CH2)pNCOR1, (CH2)pN(R1)2, (CH2)pOR1, (CH2)pOCON(R1)2, (CH2)pOCOOR1, (CH2)pNHCON(R1)2, (CH2)pNHCOOR1, (CH2)pCN, (CH2)pCOOR1, (CH2)p-E- (CH2)pR1, (CH2)p-E-(CH2)pRa, pudiendo estar los grupos CH2- no adyacentes sustituidos también por X.

Ra

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OR, NHR, NR2, NR(CH2)n-arilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]CO-arilo, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X (CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O (CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR] CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2

Z CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, CHCON(R1)2, NCO, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nN(R1)2, CH(CH2)nN(R1)2, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n-arilo, N(CH2)nheteroarilo, CHR1, NR1, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nR1, CH(CH2)nX(CH2)nRa, N(CH2)nCON(R1)2, XCONR1(CH2)nN(R1)2, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nR1, CO(CH2)nXR1, SO2(CH2)nR1, O(CH2)nN(R1)2, X(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nN(R1)2, CHRa, NRa, R6 arilo o heteroarilo no sustituido o mono- o poli-sustituido, que puede estar sustituido por Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, (CY2)n-CN, - NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2,

R7 (C=O)-R, (C=O)NR2, (C=O)-OR, H o A, donde R5 y R7 pueden significar juntos también -(CH2)n-,

m 0, 1 o 2 n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7

y

p 0, 1, 2, 3, 4, o 5, preferentemente 2 o 3

S 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, preferentemente 0,

así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

25 2. Compuestos conformes a la reivindicación 1, donde

R1 significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, t-butilo, -CH(CH3)CH2CH3, isopropilo, etilo

o metilo.

3. Compuestos conformes a la reivindicación 1 o 2, donde

R2 significa H.

4. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde R3 significa H.

5. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde W significa CH.

6. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1-5, donde

R6 significa fenilo, 2, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no sustituido o mono- o polisustituido por Hal, CN, NO2, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 o A.

7. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1-6, donde R6 significa uno de los siguientes grupos:

8. Compuestos conformes a una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde R7 significa H.

9. Compuestos conformes a la reivindicación 1 con las fórmulas parciales IA a IB:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R1, R5 y R6 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, así como sus racematos u otras mezclas de los enantiómeros.

10 10. Compuestos conformes a la reivindicación 1 con las fórmulas parciales I1 a I27:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

11. Compuestos de la fórmula I, conformes a las reivindicaciones 1-10, donde S significa O.

12. Procedimiento de elaboración de los compuestos de la fórmula I conformes a las reivindicaciones 1-11, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, caracterizado porque se transforma un compuesto de la Fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, 10 con un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

donde R6 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y con un compuesto de la fórmula IV,

**(Ver fórmula)**

donde S' significa 0, 1 o 2, o compuestos correspondientemente sustituidos, y las tetrahidroquinolinas obtenidas se transforman en las quinolinas apropiadas mediante el empleo de ácido, éstas se reducen entonces a los compuestos de la fórmula I y, si fuera necesario, el radical R5 es convertido por métodos habituales en los otros radicales R5 y, si fuera necesario, un radical R7 que significa H, en un radical R7 que tenga otro significado distinto de H, y/o, si fuera necesario, se transforma una base o ácido de la Fórmula I en una de sus sales.

13. Procedimiento acorde a la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción se verifica en presencia de un ácido protónico o ácido de Lewis.

14. Procedimiento acorde a la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque la reacción se verifica en presencia de

10 ácido trifluoracético, hexafluorisopropanol, cloruro de bismuto (III), triflato de iterbio (III), triflato de escandio (III) o nitrato de ceramonio (IV).

15. Fármaco, conteniendo, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a las reivindicaciones 1 a 11 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, si fuera necesario, materiales portantes y/o auxiliares.

16. Mezcla conteniendo uno o varios compuestos de la fórmula I conformes a las reivindicaciones 1-11, así como una cantidad de uno o varios compuestos de la fórmula V,

**(Ver fórmula)**

donde Y' y Z' significan en cada caso, independientemente unos de otros, O o N, R9 y R10 significan en cada caso, independientemente unos de otros, H, OH, halógeno, OC1-10-alquilo, OCF3, NO2 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, respectivamente, inclusive, y R8 y R11 están, en cada caso, independientemente unos de otros, en la posición meta o para y se seleccionan del

grupo:

**(Ver fórmula)**

17. Mezcla acorde a la Reivindicación 16, empleándose, como compuesto de la fórmula V, pentamidina o sus sales.

18. Empleo de compuestos acordes a las reivindicaciones 1 a 11, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones o de la mezcla acorde a la reivindicación 16, para la elaboración de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, que pueden estar afectadas por la

5 inhibición, regulación y/o modulación de la proteína motora mitótica Eg5.

19. Empleo de compuestos acordes a las reivindicaciones 1 a 11, o de la mezcla acorde a la reivindicación 16, para la elaboración de un fármaco para el tratamiento y profilaxis de enfermedades cancerígenas.

20. Empleo acorde a la reivindicación 19, en donde las enfermedades cancerígenas se presentan con un tumor del

grupo de los tumores del epitelio laminar, vejiga, estómago, riñones, cabeza y cuello, esófago, cuello del útero, 10 tiroide, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, estómago, laringe y/o pulmón.

21. Empleo acorde a la reivindicación 20, seleccionándose el tumor del grupo de la leucemia monocitaria, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de mama y de colon.

22. Empleo acorde a la reivindicación 19, siendo la enfermedad cancerígena un tumor del sistema sanguíneo y del 15 inmunitario.

23. Empleo acorde a la reivindicación 22, seleccionándose el tumor del grupo de las leucemias mielóticas o linfáticas agudas o crónicas.

24. Empleo de compuestos de la fórmula I acordes a las reivindicaciones 1 a 11 y/o de sus sales fisiológicamente

inocuas y solvatos para la elaboración de un fármaco para el tratamiento de tumores en combinación con de una 20 cantidad terapéuticamente efectiva de uno o de varios compuestos de la fórmula V,

**(Ver fórmula)**

donde Y' y Z' significan, en cada caso, independientemente unos de otros, O o N,

R9 y R10 significan en cada caso, independientemente unos de otros H, OH, halógeno, OC1-10-alquilo, OCF3, NO2 o 25 NH2, n es un número entero entre 2 y 6, incluidos en cada caso,

y R8 y R11 están, en cada caso, independientemente unos de otros, en la posición meta o para y se seleccionan del grupo:

**(Ver fórmula)**

suministrándose los compuestos de la fórmula I y los compuestos de la fórmula V simultáneamente o dentro de un periodo de 14 días de diferencia, en concentraciones suficientes para inhibir el crecimiento de un tumor o de otras células proliferativas.

25. Empleo acorde a la reivindicación 24, empleándose como compuesto de la fórmula V, pentamidina o sus sales.

26. Compuestos intermedios de la Fórmula 1A

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2, R3 , R5 y R6 tiene los significados indicados en la reivindicación 1.

27. Empleo de los compuestos de la fórmula 1A acorde a la reivindicación 26 para la elaboración de los compuestos de la fórmula I, efectuándose una reducción mediante el empleo de hidrógeno en presencia de catalizadores metálicos o sodio en presencia de etanol.


 

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