Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto con la fórmula:

X1 es un grupo acilo representado por la fórmula: X2 es H o un grupo acilo representado por la fórmula: y R representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo sustituido por alquilo o no sustituido, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo arilo sustituido por alquilo o no sustituido, siendo los grupos R iguales o diferentes cuando hay dos presentes; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos polipeptídicos, a compuestos derivados de los mismos y al uso de dichos compuestos en medicina. Se cree que los compuestos según 5 la invención son potencialmente útiles como mejoradores cognitivos y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral 10 degenerativa que está caracterizada por la pérdida progresiva de la memoria, y subsiguientemente de la mayoría de las otras funciones cognitivas, en un deterioro irreversible durante un período de años. Representa un problema de salud considerable, particularmente en una población envejecida. 15

La proteína precursora amiloide (“APP” del inglés amyloid precursor protein) es una proteína transmembrana multifuncional y se sabe que tiene funciones importantes en el tejido cerebral normal. Se sabe que la forma humana de la APP consiste en 695 restos de aminoácidos (SEQ. ID. NO.: 1) en una secuencia que 20 también es conocida (véase Kang y col., Nature 325, 733-736 (1987)). Se sabe que la forma de pollo de la APP consiste en 534 restos de aminoácidos (SEQ. ID. NO.: 2) y que se parece mucho a la forma humana, teniendo aproximadamente un 95% de homología con la misma (véase el artículo de Kang y col. recién 25 mencionado, y Barnes y col, J Neurosci, 18 (15) 5869-5880 (1998)). Las secuencias de aminoácidos de las formas humana y de pollo de la APP están reproducidas en la figura 1 de los dibujos de esta memoria descriptiva.

Dos efectos que se ha apreciado que aparecen en el cerebro 30 de una persona que padece enfermedad de Alzheimer son la acumulación fuera de las células nerviosas del cerebro de masas enredadas de proteína, y la acumulación dentro de las células cerebrales de una proteína diferente. Se sabe que las proteínas extracelulares son agregados de polipéptidos con unas secuencias 35

de aminoácidos correspondientes a porciones de la parte extracelular de la APP. Las masas enmarañadas de estas proteínas se conocen como placas amiloides. Las proteínas intracelulares se conocen como proteínas tau. Sin embargo, no se sabe si una o ambas de la acumulación extracelular de placas amiloides y la 5 acumulación intracelular de proteínas tau son las causas o los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas del tipo de la enfermedad de Alzheimer.

La secuencia de aminoácidos del fragmento del polipéptido 10 -amiloideo (1-42) es idéntica en las formas humana y de pollo de la APP y consiste en los restos de aminoácidos 597 a 638 en la forma humana, y los restos 436 a 477 en la forma de pollo (véanse los artículos de Kang y col. y Barnes y col. mencionados más arriba). 15

DEFINICIONES

Las siguientes expresiones se usan en esta memoria descriptiva y tienen los siguientes significados, excepto donde el contexto indique otra cosa:

APP

significa "proteína precursora amiloide".

APP humana

significa la forma humana de la APP.

APP de pollo

significa la forma de pollo de la APP.

RERMS

significa el pentapéptido Arg-Glu-Arg-Ser-Met (SEQ. ID. NO.: 3).

APP 328-332

también significa el pentapéptido Arg-Glu-Arg-Ser-Met (SEQ. ID. NO.: 3) que se corresponde con los restos de aminoácidos 328 a 332 de la APP humana.

SMRER

significa el pentapéptido Ser-Met- Arg-Glu-Arg (SEQ. ID. NO.: 4).

APP 332-328

significa lo mismo que SMRER.

Dominio A

significa el dominio de la APP que forma placas -amiloides.

-amiloide 12-28

significa la secuencia de restos de aminoácidos que constituye parte del dominio A de la APP humana, siendo la secuencia Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys (SEQ. ID. NO.: 8), que se corresponde con los restos de aminoácidos 608 a 624 de la APP humana y los aminoácidos 447 a 463 de la APP de pollo.

RSAER

significa el pentapéptido Arg-Ser- Ala-Glu-Arg (SEQ. ID. NO.: 5).

APP 319-335

significa el polipéptido Ala-Lys-Glu-Arg-Leu-Glu-Ala-Lys-His-Arg-Glu-Arg-Met-Ser-Gln-Val--Met (AKERLEAKHRERMSQVM) (SEQ. ID. NO.: 6).

RER

significa el tripéptido Arg-Glu-Arg (SEQ. ID. NO.: 9).

APP 328-330

significa lo mismo que RER.

Ac-RER

significa RER en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 en el N-terminal ha sido sustituido por un grupo acetilo; la fórmula estructural del Ac-RER se da a continuación.

BERM

significa el tetrapéptido Arg-Glu-Arg-Met (SEQ. ID. NO.: 10).

APP 328-331

significa lo mismo que REM.

MRER

significa el tetrapéptido Met-Arg-Glu-Arg (SEQ. ID. NO.: 11).

APP 331-328

significa lo mismo que MRER.

Aminoácido

según se usa en este documento, pretende incluir aminoácidos tanto naturales como sintéticos, y ambos aminoácidos D y L.

Aminoácido estándar

significa cualquiera de los veinte L-aminoácidos estándar encontrados habitualmente en los péptidos naturales.

Aminoácido no estándar

significa cualquier aminoácido, distinto a los aminoácidos estándar, independientemente de si se prepara sintéticamente o deriva de una fuente natural; según se usa en este documento, "aminoácido sintético" también engloba aminoácidos modificados químicamente, incluyendo, pero no limitándose a, sales, derivados de aminoácidos (tales como amidas), y sustituciones. Los aminoácidos contenidos en los péptidos de la presente invención, y particularmente en los carboxilo o amino terminales, pueden modificarse mediante metilación, amidación, acetilación o sustitución con otros grupos químicos que pueden cambiar la semivida circulante de los péptidos sin afectar negativamente a su actividad; adicionalmente puede haber presente o ausente un puente de disulfuro en los péptidos de la invención.

Derivado

incluye cualquier péptido generado intencionadamente que tiene, en su totalidad o en parte, una secuencia de aminoácidos sustancialmente similar a la de los presentes compuestos; los derivados de los presentes compuestos pueden estar caracterizados por sustituciones, deleciones, adiciones o reemplazamientos individuales o múltiples de aminoácidos; estos derivados pueden incluir (a) derivados en los que uno o más restos de aminoácidos de los presentes compuestos están sustituidos por aminoácidos conservativos o no conservativos; (b) derivados en los que se añaden uno o más aminoácidos a los presentes compuestos; (c) derivados en los que uno o más de los aminoácidos de los presentes compuestos incluyen un grupo sustituyente; (d) derivados en los que los presentes compuestos o una porción de los mismos están fusionados con otro péptido (por ejemplo, albúmina sérica o dominio de transducción de proteína); (e) derivados en los que uno o más de los restos de aminoácidos no estándar (es decir, aquellos distintos a los 20 L-aminoácidos estándar encontrados en las proteínas naturales) están incorporados o sustituidos en la secuencia de los presentes compuestos; y (f) derivados en los que uno o más grupos de unión no aminoacídicos están incorporados o reemplazan una porción de los presentes compuestos.

APP 296-335, APP 317-332, APP 321-335, APP 319-332, APP 321-332, APP 321-331, APP 325-335, APP 321-330, APP 327-332 y APP 316-337

tienen los significados dados en las tablas 1 y 2, más adelante en este documento.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las secuencias de aminoácidos están escritas usando las abreviaturas estándar de una letra o de tres letras. Todas las secuencias están escritas de izquierda a derecha en la 5 dirección desde el N-terminal hacia el C-terminal.

El siguiente término se define como sigue:

secuencia en orden inverso según...

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un compuesto con la fórmula:

en la que:

X1 es un grupo acilo representado por la fórmula: 5

X2 es H o un grupo acilo representado por la fórmula:

y R representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo sustituido por alquilo o no 10 sustituido, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo arilo sustituido por alquilo o no sustituido, siendo los grupos R iguales o diferentes cuando hay dos presentes; y

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, 15 en la que X2 es H.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que R representa un grupo alquilo C1 a C6 de cadena lineal o ramificada.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que R es un grupo metilo.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto está unido físicamente a una molécula adicional o vehículo para la 5 administración farmacéutica del compuesto.

6. Un compuesto con la fórmula:

en la que:

X1 es un grupo acilo representado por la fórmula: 10

X2 es H o un grupo acilo representado por la fórmula:

y R representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo sustituido por alquilo o no 15 sustituido, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo arilo sustituido por alquilo o no sustituido, siendo los grupos R iguales o diferentes cuando hay dos presentes, para su uso en medicina.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que X2 es H.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R representa un grupo alquilo C1 a C6 de cadena lineal o ramificada. 5

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R es un grupo metilo.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que está unido físicamente a una molécula adicional o vehículo para la administración farmacéutica del compuesto. 10

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 15

13. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

14. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la preparación de un medicamento para 20 su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para su uso como un mejorador cognitivo.

16. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la preparación de un medicamento para 25 su uso como un mejorador cognitivo.

17. Un método no terapéutico y no quirúrgico para producir un efecto de mejora cognitiva en un animal, que comprende:

proporcionar un animal en el que debe producirse el efecto; y 30

administrar al animal una cantidad de un compuesto eficaz para producir la mejora cognitiva, teniendo el compuesto la fórmula:

en la que:

X1 es un grupo acilo representado por la fórmula:

X2 es H o un grupo acilo representado por la fórmula: 5

y R representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo sustituido por alquilo o no sustituido, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo arilo sustituido por alquilo o no sustituido, siendo 10 los grupos R iguales o diferentes cuando hay dos presentes.

18. Un método según la reivindicación 17, en el que X2 es H.

19. Un método según la reivindicación 18, en el que R representa un grupo alquilo C1 a C6 de cadena lineal o 15 ramificada.

20. Un método según la reivindicación 19, en el que R es un grupo metilo.

21. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a

20, en el que dicho compuesto se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que dicho compuesto está unido físicamente a una 5 molécula adicional o vehículo para la administración farmacéutica del compuesto.

23. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en el que el animal es un ser humano.