Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo que neutraliza la proteína TGF-ß1 humana y tiene una K d de menos de 40pM para la TGF-ß1 humana,

que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera seleccionadas del grupo que consiste en: i) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 90 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 43; ii) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 92 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 42; iii) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 107 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 57; y iv) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 119 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 73

Campo de la invención

La invención se refiere en general a composiciones relacionadas con las proteínas TGF beta 1. En concreto, proporciona composiciones de unión purificadas y reactivos relacionados útiles, p.ej., en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de trastornos de proliferación celular, autoinmunes/inflamatorios, cardiovasculares y fibróticos, y en la evaluación de los efectos de compuestos exógenos en la expresión de las secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos de tales proteínas.

Antecedentes de la invención

El primer miembro de la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes beta (TGF beta) polipeptídicos secretados, TGF beta 1, fue descubierto hace aproximadamente veinte años. Posteriormente, la familia ha crecido considerablemente y actualmente comprende más de treinta miembros en vertebrados y una docena más o menos de proteínas relacionadas estructural y funcionalmente de invertebrados, tales como gusanos y moscas (véase, p.ej.: Attisano y Lee–Hoeflich, 2001 Gen. Biol. 2, publicación 30101; Moustakas, et al., 2001 J. Cell Sci. 114:4359; Wrana, 2000 Cell 100:189). Los miembros de la familia de las TGF beta controlan muchas funciones celulares y su actividad es fundamental para regular numerosos procesos del desarrollo y homeostáticos. Los experimentos han revelado una ruta de señalización conservada de las TGF beta entre vertebrados, gusanos y moscas.

Un miembro de esta familia, TGF beta 1, está implicado en una variedad de procesos celulares, tales como, por ejemplo, la proliferación y la diferenciación celular, la migración, la diferenciación, la apoptosis, el desarrollo embrionario, la formación de la matriz extracelular, el desarrollo óseo, la cicatrización de heridas, la hematopoyesis y las respuestas inmunes e inflamatorias (véase, p.ej., Roberts, y Spom 1990, “Peptide Growth Factors and Their Receptors”, pp. 419–72, Springer–Verlag, Heidelberg, Alemania; Massagué, J. 1998 Annu. Rev. Biochem 67:753).

Además, los datos preclínicos y clínicos indican que TGF beta 1 contribuye de una manera fundamental en la deposición de las proteínas matriciales en la fibrosis intersticial, y está implicada en el inicio y la progresión de una serie de estados patológicos fibróticos asociados, incluyendo la fibrosis renal, que es común a todas las formas de enfermedad renal crónica (ERC). El grado de fibrosis renal coincide positivamente con la progresión hacia la insuficiencia renal crónica (IRC, también conocida como enfermedad renal en etapa terminal (ERET)) y puede conducir a la muerte, la diálisis crónica y el transplante renal.

TGF beta se relaciona con la IRC a través de diversos hechos complejos que afectan a la mayoría de las células del riñón (Bottinger, 2002, J. Am. Soc. Nephrol. 13:2600). Estos hechos producen en última instancia tanto fibrosis tubulointersticial como glomerulosclerosis, que conducen a la pérdida de la función del nefrón y, finalmente, a la insuficiencia renal crónica. De las tres isoformas de TGF beta, TGF beta 1 parece predominar en la mediación de la progresión de la enfermedad renal crónica, no sólo por ser la isoforma expresada con mayor predominancia, sino también porque tanto TGF beta 2 como TGF beta 3 parecen mediar sus efectos mediante la sobrerregulación de la expresión de TGF beta 1 (Yu, 2003, Kid. Int. 64, 844). Por consiguiente, para evitar los efectos perjudiciales de trastornos tales como la IRC, existe la necesidad de modular la expresión de TGF beta 1.

La publicación internacional n.º WO2005/010049 revela anticuerpos monoclonales específicos de TGF beta 1 y TGF beta 2 o TGF beta 3, y que neutralizan a TGF beta 1.

Por consiguiente, el descubrimiento de nuevas composiciones de unión a TGF beta 1 cubre la necesidad que existe en la técnica de proporcionar composiciones que sean útiles en el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de trastornos fibróticos, tales como la enfermedad renal crónica.

Resumen de la invención

La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de composiciones de unión con mejores propiedades que se unen específica y/o selectivamente al TGF beta 1 maduro antes que al TGF beta 2 maduro y/o al TGF beta 3 maduro, y que neutralizan al TGF beta 1 maduro.

La presente invención proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo o un fragmento de unión antigénica del mismo según la reivindicación 1.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto humano.

**(Ver fórmula)**

La presente invención también proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal crónica en un sujeto humano.

La presente invención proporciona además un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención para su uso en una terapia de combinación para tratar una enfermedad fibrótica en un sujeto humano, en la que dicho anticuerpo o fragmento de unión antigénica del mismo se administra en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

La presente invención también proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención para su uso en una terapia de combinación para tratar una enfermedad renal crónica en un sujeto humano, en la que dicho anticuerpo o fragmento de unión antigénica del mismo se administra en combinación con un inhibidor ECA.

La presente invención también proporciona un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

I. General

Se ha de entender que la presente invención no se limita a las composiciones, los procedimientos y las técnicas particulares descritos en la presente memoria, pues, como es obvio, tales composiciones, procedimientos y técnicas pueden variar. También se ha de entender que la terminología usada en la presente memoria sólo sirve para describir realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que sólo está limitado por las reivindicaciones anexas.

Como se usan en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones anexas, las formas de las palabras en singular “un”, “uno”, “una”, “el” y “la” incluyen, p.ej., sus correspondientes referentes en plural, a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a “un organismo” incluye, p.ej., uno o más organismos diferentes, la referencia a “una célula” incluye, p.ej., una o más de tales células y la referencia a “un procedimiento” incluye, p.ej., la referencia a etapas y procedimientos equivalentes conocidos por el experto habitual en la técnica, etcétera.

A no ser que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado comúnmente entendido por cualquier experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque es posible usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria para poner en práctica o probar la invención, más adelante, se describen materiales y procedimientos adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias tratadas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su revelación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria ha de interpretarse como el reconocimiento de que la invención no merece anteceder a cualquier revelación en virtud de su invención anterior. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan por referencia en su totalidad para las enseñanzas para las que se citan (como lo dicta claramente el contexto), incluyendo todas las figuras, los dibujos, las imágenes, las gráficas, los hipervínculos y otras formas de código ejecutable... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo que neutraliza la proteína TGF–β1 humana y tiene una Kd de menos de 40pM para la TGF–β1 humana, que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera seleccionadas del grupo que consiste en:

i) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 90 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 43;

ii) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 92 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 42;

iii) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 107 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 57; y

iv) una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 119 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 73.

2. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según la reivindicación 1 que comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 90 y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada den SEC ID N.º 43.

3. El anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además una región constante de IgG4 que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEC ID N.º 40 y una región constante de cadena kappa que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada den SEC ID N.º 41.

4. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como un medicamento.

6. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto humano.

7. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal crónica en un sujeto humano.

8. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en una terapia de combinación para tratar una enfermedad fibrótica en un sujeto humano, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión antigénica del mismo se administra en combinación con un inhibidor ECA.

9. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en una terapia de combinación para tratar una enfermedad renal crónica en un sujeto humano, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión antigénica del mismo se administra en combinación con un inhibidor ECA.

10. Un anticuerpo o un fragmento de unión antigénica del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento del cáncer.