Un polimorfo cristalino de un monohidrato de Compuesto A de la fórmula:

**Fórmula** en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I que muestra un patrón de difracción de polvo que tiene posiciones de picos características en los grados 2θ de 6,612, 8832, Forma II que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y 27,305; Forma III que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 7,748, 18,349, 23,198 y 23,851; y Forma IV que muestra un patrón de polvo de difracción de rayos x que tiene posiciones características de pico en los grados 2θ de 11,46, 43,004, 44,098 y 50,107

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a polimorfos cristalinos de un compuesto ciclobutenodiona sustituido, composiciones farmacéuticas que contienen los polimorfos y su uso para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por quimiocina CXC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento de tumor. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las primeras dos cisteínas están separadas por un único aminoácido (quimiocinas CXC) o están adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen interleucina 8 (IL-), proteína activadora de neutrófilos 1 (NAP-1), proteína activadora de neutrófilos 2 (NAP2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1α, MIP-2β, proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Se sabe que los miembros individuales de las familias de quimiocinas se unen por al menos un receptor de quimiocinas, uniéndose las quimiocinas CXC generalmente por miembros de la clase de receptores CXCR y las quimiocinas CC, por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, la IL-8 se une por los receptores CXCR-1 y CXCR-2.

Ya que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en una amplia diversidad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Baggliolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).

Las quimiocinas ELRCXC, que incluyen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 págs. 27348-57) también se han implicado en la inducción de angiogénesis tumoral (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se piensa que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor acoplado a proteína G de 7 dominios transmembrana CXCR2 (también conocido como IL-8RB), mientras que la IL-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Por tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión a y activación de CXCR2 y, posiblemente CXCR1 para IL-8, expresado sobre la superficie de células endoteliales (EC) vasculares en vasos circundantes.

Se ha demostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin. Cancer Res. 6 págs. 2104-2119) y un mal pronóstico (Yoneda et al. 1998 J. Nat. Cancer Inst. 90 págs. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de EC. Por tanto, estas quimiocinas inducen probablemente la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esto puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y, por lo tanto, bloquearán el crecimiento del tumor. Se ha demostrado esta actividad antitumoral para anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J. Clin. Invest. 97 págs. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J. Clin. Invest. 102 págs. 465-72) y GROα (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 págs. 53-62).

También se ha demostrado que muchas células tumorales expresan CXCR2 y, por tanto, las células tumorales también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por tanto, junto con angiogénesis decreciente, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tumorales.

Por tanto, los receptores de quimiocina CXC representan dianas prometedoras para el desarrollo de agentes antiinflamatorios y antitumorales novedosos.

El documento WO 02/083624 A1 describe compuestos ciclobutenodiona sustituidos adecuados como ligandos de receptor de quimiocina CXC, entre otros, el Compuesto A.

Sigue existiendo una necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en receptores de quimiocina CXC. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T al sitio inflamatorio y el crecimiento de los tumores) se beneficiarían por compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ésta invención se refiere generalmente a un polimorfo cristalino de un monohidrato de un Compuesto A de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 1; Forma II: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 2; Forma III: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 3; y Forma IV: que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente igual al patrón que se muestra en la figura 4; Esta invención proporcional además la Forma I del polimorfo cristalino

**(Ver fórmula)**

que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en 6,612, 8,832, 27,024 y 28,134 grados 2θ.

En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 19,492, 20,003, 27,024 y 28,134.

En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos

característicos en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 17,959, 19,492,

20,003, 20,246, 21,123, 26,580, 27,024 y 28,134.

En otra realización, la Forma I del polimorfo cristalino muestra un patrón

de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 1.

Adicionalmente, la invención proporciona una Forma II de polimorfo

cristalino de un monohidrato de un Compuesto A de fórmula:

**(Ver fórmula)**

que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y

10 27,305. En otra realización, la Forma II del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,78 y 27,30. En otra realización, la Forma II del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de picos característicos en grados 2θ de 8,742, 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,263,19,78, 20,166, 26,648 y 27,305.

En otra realización, la invención proporciona la Forma II del polimorfo 20 cristalino que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x como el que se muestra en la FIG 2. La invención proporciona adicionalmente una Forma III del polimorfo cristalino de un monohidrato del Compuesto A de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

25 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 18,349, 23,198 y 23,851. En otra realización, la Forma III del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico

características en grados 2θ de 7,748, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 23,198, 23,851 y 27,841.

En otra realización, la Forma III del polimorfo cristalino muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene localizaciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,118, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 18,6, 18,938, 19,383, 23,198, 23,851 y...

1. Un polimorfo cristalino de un monohidrato de Compuesto A de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que dicho polimorfo se selecciona entre el grupo que consiste en: Forma I que muestra un patrón de difracción de polvo que tiene posiciones de picos características en los grados 2θ de 6,612, 8832, 27,024 y 28,134; Forma II que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 9,328, 13,774, 19,78 y 27,305; Forma III que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en los grados 2θ de 7,748, 18,349, 23,198 y 23,851; y Forma IV que muestra un patrón de polvo de difracción de rayos x que tiene posiciones características de pico en los grados 2θ de 11,46, 43,004, 44,098 y 50,107.

2. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que el polimorfo es la Forma I de polimorfo.

3. La Forma I de polimorfo cristalino de la reivindicación 2 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 19,492, 20,003, 27,024 y 28,134.

4. La Forma I de polimorfo cristalino de la reivindicación 2 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 17,959, 19,492, 20,003, 20,246, 21,123, 26,580, 27,024 y 28,134.

5. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que polimorfo es la Forma II de polimorfo.

6. La Forma II de polimorfo cristalino de la reivindicación 5 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,78 y 27,305.

7. La Forma II de polimorfo cristalino de la reivindicación 5 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 8,742, 9,328,13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,263, 19,78, 20,166, 26,648 y 27,305.

8. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en la que el polimorfo es la Forma III de polimorfo.

9. La Forma III de polimorfo cristalino de la reivindicación 8 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 23,198, 23,851 y 27,841.

10. La Forma III de polimorfo cristalino de la reivindicación 8 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 7,748, 9,118, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 18,6, 18,938, 19,383, 23,198, 23,851 y 27,841.

11. El polimorfo cristalino de la reivindicación 1, en el que el polimorfo es la Forma IV de polimorfo.

12. La Forma IV de polimorfo cristalino de la reivindicación 11 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 43,004, 44,097 y 50, 107.

13. La Forma IV de polimorfo cristalino de la reivindicación 11 que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos x que tiene posiciones de pico características en grados 2θ de 8,706, 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 19,335, 21,079, 26,917, 43,004, 44,097 y 50,107.

14. Un proceso para preparar la Forma I de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, a partir del Compuesto A amorfo:

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de: a) mezclar el Compuesto A amorfo a temperatura ambiente en una primera mezcla de un alcohol y agua para formar una segunda mezcla; b) añadir gota a gota agua hasta que la segunda mezcla se vuelva turbia. c) añadir gota a gota el disolvente orgánico hasta que la segunda mezcla se vuelva transparente, y d) permitir que la segunda mezcla se mantenga a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma I.

15. El proceso de la reivindicación 14, en el que el alcohol es metanol.

16. El proceso de la reivindicación 14, en el que el alcohol es etanol.

17. Un proceso para preparar la Forma II de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 a partir de la Forma I de una cualquiera de las

20 reivindicaciones 2 a 5 que comprende la etapa de mezclar el material de Forma I con un disolvente orgánico en forma de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma II.

18. El proceso de la reivindicación 17 en el que el disolvente orgánico es 30 cloruro de metileno.

19. El proceso de la reivindicación 17 en el que el disolvente orgánico es acetona.

20. Un proceso para preparar la Forma III de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 a partir del Compuesto A:

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de: a) mezclar a temperatura elevada el Compuesto A con una primera cantidad de un disolvente orgánico para formar una mezcla; b) añadir agua en porciones hasta que se detecte precipitado; c) calentar la mezcla a aproximadamente 70ºC; y d) permitir que la mezcla permanezca a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de Forma III.

21. El proceso de la reivindicación 20, en el que el disolvente orgánico es npropanol.

22. El proceso de la reivindicación 20, en el que la proporción de la primera cantidad con respecto a la segunda cantidad es de aproximadamente 2:1.

23. Un proceso para preparar la Forma IV de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 a partir del Compuesto A

**(Ver fórmula)**

que comprende la etapa de mezcla el Compuesto A con acetonitrilo en forma 25 de una suspensión a temperatura ambiente hasta que precipiten los cristales de la Forma IV.

24. Un proceso para preparar la Forma IV de polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 a partir del Compuesto A

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de:

a) mezclar el Compuesto A con una primera mezcla de propanol y agua para formar una segunda mezcla. b) agitar dicha segunda mezcla mientras se calienta a aproximadamente 70ºC hasta que todos los sólidos estén sustancialmente disueltos. c) enfriar dicha segunda mezcla a aproximadamente 60ºC; y d) agitar esa segunda mezcla hasta que precipitan los cristales de Forma IV.

25. El proceso de la reivindicación 24 en el que la primera mezcla comprende n-propanol y agua en una proporción de 1,1:1.

26. Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino seleccionado entre el grupo que consiste en Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Uso de al menos un polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por quimiocinas.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en: dolor, inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, asma, EPOC, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, ictus, lesión por isquemia y reperfusión, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto contra hospedador, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia

cerebral, isquemia cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, reestenosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado a sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, traumatismo post-quirúrgico, neumonía intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular, prefiriéndose el tipo húmedo, neovascularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas, úlceras duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, corazón pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías respiratorias pequeñas, no coincidencia de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados, gota, hepatopatía alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, cáncer, lesión de reperfusión de trasplante y rechazo temprano de trasplante.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que dichos:

(a) rechazos de aloinjertos se seleccionan entre el grupo que consiste en rechazos agudos de aloinjerto y rechazos crónicos de aloinjerto,

(b) rechazo temprano de trasplante es un rechazo agudo de aloinjerto,

(c) la sordera autoinmune es la enfermedad de Meniere,

(d) la miocarditis es miocarditis vírica,

(e) las neuropatías se seleccionan entre el grupo que consiste en neuropatía de IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática,

(f) las enfermedades autoinmunes son anemias;

(g) los síndromes de vasculitis se seleccionan entre el grupo que consiste

en arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener; y

(h) el dolor se selecciona entre el grupo que consiste: dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático, incluyendo dolor neuropático agudo y crónico.

30. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es angina.

31. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es cáncer.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que el uso está en combinación con al menos un agente anticanceroso.

33. El uso de la reivindicación 31, en el que dicho agente anticanceroso se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos y esteroides, y productos sintéticos.

34. El uso de la reivindicación 33, en el que dicho agente anticanceroso es un agente antiangiogénico.

35. Uso de al menos un polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en:

gingivitis, virus respiratorios, herpesvirus, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados a sarcoma de Kaposi, aterosclerosis, inflamación ocular, retinopatía de prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular y neovascularización corneal.

36. El uso de la reivindicación 31, en el que el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.

37. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es

EPOC.

38. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico o dolor neuropático.

39. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis reumatoide.

40. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es osteoartritis.

41. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.

42. El uso de la reivindicación 41, en el que dicho dolor está asociado con: alodinia, espondilitis anquilosante, apendicitis, trastornos autoinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos rotos, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer, incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, afecciones cardiovasculares; causalgia, lesión química, nacimientos, neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colorrectal, lesiones de tejido conectivo, conjuntivitis, EPOC, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disestesia, dismenorrea, eccema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gástrica, gastritis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, cefalea, dolor por cefalea que se produce por punción lumbar, cefaleas incluyendo migrañas, infecciones por virus herpes simple, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, presión intracraneal aumentada, síndrome de intestino irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondiloartrosis lumbar, afecciones de lumbalgia, torácicas y lumbosacras, espondiloartrosis lumbar, calambres menstruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensiones musculares, afecciones musculoesqueléticas, isquemia miocárdica, síndrome nefrítico, avulsión de raíces nerviosas, neuritis, deficiente nutricional, afecciones oculares y corneales, fotofobia ocular, enfermedades

oftálmicas, osteoartritis, cirugía ótica, otitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de miembro fantasma, polimiositis, neuralgia post-herpética, recuperación post-operatoria/quirúrgica, posttoracotomía, artritis psoriásica, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopatía, artritis reactiva, distrofia de simpático reflejo, retinitis, retinopatías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, ciática, esclerodermia, anemia falciforme, cefaleas por sinusopatía, sinusitis, lesión de médula espinal, espondiloartropatías, distensiones, ictus, otitis externa aguda, tendinitis, cefaleas de tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesión traumática, neuralgia trigeminal, colitis ulcerosa, afecciones urogenitales, uveítis, vaginitis, enfermedades vasculares, vasculitis, infecciones víricas y/o cicatrización.

43. El uso de la reivindicación 41, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un medicamento seleccionado entre el grupo que consiste en: AINE, inhibidores de COXIB, antidepresivos, anticonvulsivantes, anticuerpos anti-TNFα y antagonistas de TNFα.

44. El uso de la reivindicación 43, en el que: a) dicho AINE se selecciona entre el grupo que consiste en: piroxicam, ketoprofeno, naproxeno, indometacina e ibuprofeno; b) dicho inhibidor de COXIB se selecciona entre el grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y meloticán; c) dicho antidepresivo se selecciona entre el grupo que consiste en: amitriptilina y nortriptilina; d) dicho anticonvulsionante se selecciona entre el grupo que consiste en: gabapentina, carbamazepina, pregabalina y lamotrigina; e) dicho anticuerpo anti-TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: infliximab y adalimumab; y f) dicho antagonista de TNFα se selecciona entre el grupo que consiste en: etanercept, inhibidores de p38 quinasa y proteínas de fusión de receptor de TNF.

45. El uso de la reivindicación 43, en el que dicho dolor es dolor agudo, dolor

neuropático, dolor inflamatorio agudo o dolor crónico.

46. El uso de la reivindicación 27, que comprende además administrar a dicho paciente al menos un medicamento seleccionado entre el grupo que consiste en:

a) fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad; b) fármacos antiinflamatorios no esteroideos; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1; e) inmunosupresores; f) esteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; y h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.

47. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es una enfermedad pulmonar, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

glucocorticoides, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, agonistas de receptor β2-adrenérgico, antagonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrieno, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1, antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestionantes, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos antiIL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de moléculas de adhesión y hormonas del crecimiento.

48. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es esclerosis múltiple, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado

entre el grupo que consiste en acetato de glatirámero, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de quimiocinas, agentes selectivos de CB2, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, βmetasona, interferón-β, acetato de glatirámero y prednisona.

49. El uso de la reivindicación 46, en el que dicha enfermedad o afección es dolor.

50. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis reumatoide.

51. El uso de la reivindicación 50, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2 y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide.

52. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es ictus o lesión por reperfusión cardiaca, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en trombolíticos, antiagregantes plaquetarios, antagonistas, anticoagulantes, tenecteplasa, TPA, alteplasa, abciximab, eptifibatida y heparina.

53. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es psoriasis, que comprende además administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-α.

54. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad o afección es artritis.

55. Un polimorfo cristalino de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13

para su uso como un medicamento.