Un compuesto de formula I, en la que: **Fórmula** R1 se elige entre heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5,

en el que dos R5 adyacentes cualesquiera junto con los atomos a los que estan unidos pueden formar un anillo de 4-7 miembros condensado, y dicho anillo condensado esta opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rf; cada uno de R2 y R3 esta seleccionado independientemente entre -H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C1-C3)-(cicloalquilo C3-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -(L)mhaluro, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(L)m-(dialquilamino C2-C8), con la condicion de que Rx y R3 no sean los dos H; o R2 y R3 pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8 y heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, - (alquileno C1-C3)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, -(alquileno C1-C3)m-OH, -(alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1-C3)m-(monoalquilamino C1-C8) y -(alquileno C1-C3)m-(dialquilamino C2-C8); R4 esta seleccionado entre Ra, - C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(Rt)Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra) Rb, -C(O)CH(Rl)CH(Ra)Rb, - C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb y -S (O)2ORa, en los que Rt es H o alquilo C1- C3; cada R6 esta seleccionado independientemente entre Rc, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, - l)m-C(O) NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORo, -(L)m-OC(O)Ro, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, - (L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRoS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, - (L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, - (L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc y -(L)m-NRc-L-ORd; cada Ra, Rb, Rc y Rd esta seleccionado independientemente entre H, -(L)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1- C12, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquenilo C2-C12), -(L)m-(cicloalquenilo C4- C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquinilo C2-C12), -(L)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(L)m-(arilo C6-C10) y - (L)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), cada Ra, Rb, Rc y Rd esta opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; Ra y Rb, o Rc y Rd, junto con el atomo al que estan unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; cada Rf esta seleccionado independientemente entre oxo, -(alquileno C1-C3)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C7), -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-7 miembros), -(alquileno C1-C3)m-(heteroarilo de 5-7 miembros), -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)m- C(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)C(O)Ri, -(L)m-O-LNR kRl, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2RlRk, cada Rf esta opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, haluro y perfluoroalquilo C1-C3; cada Rk y Rj es independientemente -H, -OH, perfluoroalquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3- C8, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C8) o -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3 a 6 miembros). Rk y Fj pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros, el anillo mencionado esta opcionalmente sustituido adicionalmente por 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, -(C1-C3 alquileno)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, -(alquileno C1-C3)m-OH, -(alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1-C3)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(alquileno C1- C3)m(C2-C8 dlalquilamino); cada L es independientemente un radical bivalente seleccionado entre -(alquileno C1-C8)-, -(cicloalquileno C3- C7)-, -(alquileno C1-C6)-(cicloalquileno C3-C7)- y -(cicloalquileno C3-C7)-(alquileno C1-C8)-; cada m es independientemente 0 o 1; y n es 1, 2 o 3; o una sal, solvato o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo

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Campo de la Invención

La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos y procedimientos químicos. Más particularmente, la invención proporciona nuevos compuestos amino pirrolopirazol y sus análogos, que poseen actividad proteína quinasa y procedimientos de síntesis y uso de dichos compuestos.

Antecedentes

Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos específicos de tirosina, serina o treonina en proteínas. Típicamente, dicha fosforilación puede cambiar drásticamente la función de la proteína y por tanto las proteínas quinasas pueden ser fundamentales en la regulación de una amplia diversidad de procesos celulares, que incluyen metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y supervivencia celular. El mecanismo de estos procesos celulares proporciona una base para el direccionamiento de las proteínas quinasas para tratar estados de enfermedad resultantes de o que implican trastornos de estos procesos celulares. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer y diabetes.

Las proteínas quinasas pueden dividirse en dos tipos, las proteínas tirosina quinasas (PTK) y las serina-treonina quinasas (STK). Tanto las PTK como las STK pueden ser proteínas quinasas receptoras o no receptoras. La PAK es una familia de las STK no receptora. La familia de proteína quinasa activada por p21 (PAK) de las serina/treonina proteína quinasas desempeña importantes funciones en la organización citoesquelética y morfogénesis celular (Daniels y col., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999); Sells y col., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997)). Las proteínas PAK se identificaron inicialmente por su interacción con las GTPasas pequeñas activas, Cdc42 y Rac y su homología con Ste20 quinasa de levadura (Manser y col., Nature 367: 40-46 (1994)). Además de mediar la regulación del citoesqueleto de actina y de la adhesión celular por Cdc42 y Rac (Daniels y col., Trends Biochem. Sci.

24: 350-355 (1999)), se determinó que algunas proteínas PAK protegen a las células de la apoptosis (Gnesutta y col., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001); Rudel y col., Science 276: 1571-1574 (1997); Schurmann y col., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000)); modulan las rutas de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) (Bagrodia y col., J. Biol. Chem. 270: 27995-27998 (1995); Brown y col., Curr. Biol. 6: 598-605 (1996); Chaudhary y col., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000); Frost y col., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997); King y col., Nature 396: 180-183 (1998); Sun y col., Curr. Biol. 10: 281-284 (2000)); median la señalización de receptores de antígenos de linfocitos T (TCR) (Yablonski y col., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998)); y responden a lesiones del ADN (Roig y col., J. Biol. Chem. 274: 31119-31122 (1999)). A través de estas diversas funciones, las proteínas PAK regulan la proliferación y la migración celular.

El ácido nucleico de PAK4 de longitud completa y las secuencias de aminoácidos se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.013.500 y se han depositado en el GenBank con los números de acceso AF005046 (ARNm) y AAD01210 (aminoácidos). Se indica que la modulación de la actividad de PAK4 humana produce modificaciones en procesos celulares que influyen en el crecimiento y adhesión celular. Por ejemplo, la sobreexpresión de PAK4 en fibroblastos conduce a cambios morfológicos que son característicos de transformación oncogénica a través de inducción de crecimiento independiente de anclaje e inhibición de apoptosis (Gnesutta y col., J. Biol. Chem. 276:14414-14419 (2001); Qu y col., Mol. cell. Biol. 21: 3523-2533 (2001)).

PAK4 es una diana atractiva para el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces para su uso en procesos y trastornos que implican modificaciones citoesqueléticas tales como, por ejemplo, cáncer.

Para otras referencias anteriores, véase la publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2003/0171357 y las Publicaciones PCT WO02/12242, WO2004/056827 y WO2004/013144.

Sumario

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I,

en la que: R1 se elige entre heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, en el que dos R6 adyacentes cualesquiera junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 4-7 miembros condensado, y dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rf; cada uno de R2 y R3 está seleccionado independientemente entre -H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C3-C6, cicloalquilo C1-C6, , -(alquileno C1-C3)-(cicloalquilo C3-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -(L)mhaluro, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(L)m-(dialquilamino C2-C6), con la condición de que R2 y R3 no sean los dos H; o R2 y R3 pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo cicloalquenilo C3-C6, C4-C5 y heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, (alquileno C1-C3)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, -(alquileno C1-C3)m-OH, alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1C3)m-monoalquilamino C1-C6) y -(alquileno C1-C3)m-(dialquilamino C2-C6); R4 está seleccionado entre Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb -C(O)ORa, -C(O)CH(Rt)Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, C(O)OCH(Ra)Rb. -C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb, -C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa -S(O)2Ra,S(O)2NRaRb y

**(Ver fórmula)**

S(O)2ORa, en los que Rt es H o alquilo C1-C3; cada R5 está seleccionado independientemente entre Ra, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, (L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORa, -(L)m-OC(O)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O(O)ORc, -(L)m-NO2, -(L)m-NRcRd, -(L)mN(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, -(L)mNRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, (L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, -(L)mS(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRc-Rd, -(L)m-O-L-ORc y -(L)m-NRc-L-ORd; cada Ra, Rb, Rc y Rd está seleccionado independientemente entre H, -(L)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1C12, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquenilo C2-C12), -(L)m-(cicloalquenilo C4C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquinilo C2-C12), -(L)m-(heterociclilo de 3-12 miembros, -(L)m-(arilo C6-C10) y -(L)m(heteroarilo de 5-12 miembros), cada Ra, Rb, Rc y Rd está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; Ra y Rb, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; cada Rf está seleccionado independientemente entre oxo, -(alquileno C1-C3)m-(perfluoalquilo C1-C6), alquilo C1C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C7), -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-7 miembros), -(alquileno C1-C3)m-(heteroarilo de 5-7 miembros), -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)mC(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj-(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L)m-O-L-NRkRj, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2RjRk, cada Rf está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, haluro y perfluroalquilo C1-C3; cada Rk y Rj es independientemente -H, -OH, perfluoroalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C3C6, -(alquileno C1-C3)m-(C3-C6 cicloalquilo) o -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3 a 6 miembros), Rk y Rj pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, -(alquileno C1-C3)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, (alquileno C1-C3)m-OH, -(alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1-C3)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(alquileno C1C3)m-(dialquilamino C2-C8); cada L es independientemente un radical bivalente seleccionado entre -(alquileno C1-C6)-, -(cicloalquileno C3C7)-, -(alquileno C1-C6)-(cicloalquileno C3-C7)-y -(cicloalquileno C3-C7)-(alquileno C1-C6)-; cada m es independientemente 0 ó 1; y n es 1, 2ó 3;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto particular de la realización, y en combinación de cualquier otro aspecto particular no incoherente, n es

1. Más particularmente, cada R2 y R3 está... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 se elige entre heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, en el que dos R5 adyacentes cualesquiera junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de 4-7 miembros condensado, y dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rf; cada uno de R2 y R3 está seleccionado independientemente entre -H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C1-C3)-(cicloalquilo C3-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, -(L)mhaluro, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(L)m-(dialquilamino C2-C8), con la condición de que Rx y R3 no sean los dos H; o R2 y R3 pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8 y heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, (alquileno C1-C3)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, -(alquileno C1-C3)m-OH, -(alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1-C3)m-(monoalquilamino C1-C8) y -(alquileno C1-C3)m-(dialquilamino C2-C8); R4 está seleccionado entre Ra, C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(Rt)Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra) Rb, -C(O)CH(Rl)CH(Ra)Rb, C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb y -S (O)2ORa, en los que Rt es H o alquilo C1C3; cada R6 está seleccionado independientemente entre Rc, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, l)m-C(O) NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORo, -(L)m-OC(O)Ro, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, (L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRoS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, (L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, (L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc y -(L)m-NRc-L-ORd; cada Ra, Rb, Rc y Rd está seleccionado independientemente entre H, -(L)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1C12, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquenilo C2-C12), -(L)m-(cicloalquenilo C4C12), -(cicloalquileno C3-C5)m-(alquinilo C2-C12), -(L)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), -(L)m-(arilo C6-C10) y (L)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), cada Ra, Rb, Rc y Rd está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; Ra y Rb, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf; cada Rf está seleccionado independientemente entre oxo, -(alquileno C1-C3)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C7), -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-7 miembros), -(alquileno C1-C3)m-(heteroarilo de 5-7 miembros), -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)mC(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)C(O)Ri, -(L)m-O-L-NRkRl, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2RlRk, cada Rf está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, haluro y perfluoroalquilo C1-C3; cada Rk y Rj es independientemente -H, -OH, perfluoroalquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3C8, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C8) o -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3 a 6 miembros). Rk y Fj pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-7 miembros y heteroarilo de 5-7 miembros, el anillo mencionado está opcionalmente sustituido adicionalmente por 1 a 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, oxo, -(C1-C3 alquileno)m-haluro, -(alquileno C1-C3)m-CN, -(alquileno C1-C3)m-OH, -(alquileno C1-C3)m-NH2, -(alquileno C1-C3)m-(monoalquilamino C1-C6) y -(alquileno C1C3)m(C2-C8 dlalquilamino); cada L es independientemente un radical bivalente seleccionado entre -(alquileno C1-C8)-, -(cicloalquileno C3C7)-, -(alquileno C1-C6)-(cicloalquileno C3-C7)-y -(cicloalquileno C3-C7)-(alquileno C1-C8)-; cada m es independientemente 0 ó 1; y n es 1, 2ó 3;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que cada R2 y R3 está seleccionado independientemente entre H,

25

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alquilo C1-C3 sin sustituir y cicloalquilo C3-C5 sin sustituir, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado entre ciclopropilo sin sustituir, ciclobutilo sin sustituir y ciclopentilo sin sustituir.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es metilo sin sustituir y R3 es metilo sin sustituir.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es -C(O)NHCH(Ra)Rb.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es -C(O)OCH(Ra)Rb.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es -C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que Ra está seleccionado entre -(alquileno C1C3)m-fenilo, -(alquileno C1-C3)m-(heteroarilo de 5-12 miembros), -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C12) y -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), y Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf, Rb está seleccionado entre alquilo C1-C8 sustituido con -NRlRk, y -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo C3-C12) opcionalmente sustituido con 1-6 Rf.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que Rb es un grupo metilo sustituido con -NRlRk.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que Ra está seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf, Rb es un grupo metilo sustituido con NRjRk.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es -C(O)NRaRb, en el que Rb está seleccionado entre H y alquilo C1-C3.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es -C(O)ORa.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es -C(O)CH(Rl)Ra, en el que Rt está seleccionado entre H y alquilo C1-C3.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que Ra está seleccionado entre -(cicloalquileno C3-C5)-fenilo, -(cicloalquileno C3-C5)-(heteroarilo de 5-12 miembros) y -(cicloalquileno C3-C5)-(heterociclilo de 3-12 miembros), Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Ra es -(ciclopropileno)-fenilo, Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1, R4 es -C(O)NRaRb, y en el que Ra y Rb forman un anillo seleccionado entre heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros, conteniendo dicho anillo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6

Rr .

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que el anillo formado por Ra y Rb está seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo y

y el anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rf.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y

**(Ver fórmula)**

y

5 R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R5.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que cada R5 es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C2-C4), -(alquileno C1-C3)m(heterociclilo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1-2 alquilo C1-C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)mC(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRl, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRfRk, -(L1)m10 NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-(R)C(O)R1, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORl, -(L1)m-O-L1-NRkRl, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, (L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRjRk, en los que cada Rl y Rk es independientemente H, OH, alquilo C1-C3 o perfluoroalquilo C1-C3, o Rj y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado entre aziridinilo y azetidinilo; L1 es un radical bivalente seleccionado entre -(alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquileno C1

15 C3)-(cicloalquileno C3-C4)-, -(cicloalquileno C3-C4)-(alquileno C1-C3)-, -(alquileno C1-C3)-(heterociclileno de 3-4 miembros)-y -(heterociclileno de 3-4 miembros)-(alquileno C1-C3)-.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que cada R5 es independientemente haluro o alquilo C1-C3.

21. Un compuesto de fórmula VI,

**(Ver fórmula)**

20 en la que:

B es un enlace, -CHRt-, -O-o -NH-, en los que Rt es H o alquilo C1-C3; R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

y R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R6; R2 es alquilo C1-C3 sin sustituir, R3 es alquilo C1-C3 sin sustituir, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado entre ciclopropilo sin sustituir y ciclobutilo sin sustituir;

5 cada R6 es independientemente Rx; cada Rx es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C4), -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1-2 alquilo C1-C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRl, (L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rl,

10 (L1)m-N(Rk)C(O)ORj. -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)R3, -(L1)mS(O)ORk, -(L1)m-S (O)NRlRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRjRk, en los que cada Rj y Rk es independientemente H, OH, alquilo C1-C3 o perfluoroalquilo C1-C3, o Rl y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado entre aziridinilo y azetidinilo; L1 es un radical bivalente seleccionado entre (alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquileno C1-C3)-(cicloalquileno

15 C1-C4)-, -(cicloalquileno C3-C4)-(alquileno C1-C3)-, -(alquileno C1-C3)-(heterociclileno de 3-4 miembros)-y (heterociclileno de 3-4 miembros)-(alquileno C1-C3)-; Ra está seleccionado entre -(cicloalquileno C3-C7)-fenilo, -(cicloalquileno C3-C7)-(heteroarilo de 5-12 miembros, (cicloalquileno C3-C7)-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -(cicloalquileno C3-C7)-(cicloalquilo C3-C12), Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre oxo y Rx; y

20 cada m es independientemente 0 ó 1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que B es -O-, R2 es metilo sin sustituir y R3 es metilo sin sustituir.

23. El compuesto de la reivindicación 21 ó 22, en el que R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

25 y

**(Ver fórmula)**

24. El compuesto de la reivindicación 21 ó 22, en el que R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

25. El compuesto de la reivindicación 21, en el que B es -NH-, R2 es metilo sin sustituir y R3 es metilo sin sustituir.

26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

y

**(Ver fórmula)**

27. El compuesto de la reivindicación 25, en el que R1 está seleccionado entre

28. El compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 21 a 27, en el que Ra está seleccionado entre -ciclopropilenofenilo, -ciclopropileno-(heteroarilo de 5-12 miembros) y -ciclopropileno-(heterociclilo de 3-12 miembros), Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre oxo y Rx.

**(Ver fórmula)**

29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que Ra está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

en los que la estereoquímica indicada representa que los dos sustituyentes del grupo ciclopropileno son trans, Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre oxo y Rx.

5 30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que la estereoquímica indicada representa la estereoquímica absoluta en los centros de carbono del grupo ciclopropileno.

31. Un compuesto de fórmula VII,

**(Ver fórmula)**

en la que:

B es un enlace, -CHRt-, -O-o -NH-, en el que Rt es H o alquilo C1-C3; R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

35

(L2)m-(heterociclilo de 3-12 miembros), en los que L2 es un radical bivalente seleccionado entre -(alquileno C1C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(alquileno C1-C3)-(cicloalquileno C3-C4)-, -(cicloalquileno C3-C4)-(alquileno C1-C3)-, -O-, -(alquileno C1-C3)-O-y -O-(alquileno C1-C3)-y Ra está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre oxo y Rx; Rb es -(alquileno C1-C6)m-NRpRq, en el que cada Rp y Rq es independientemente H, alquilo C1-C3, o Rp y Rq forman un anillo heterociclilo de 3-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O y N, estando dicho heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre haluro y alquilo C1-C3; cada R6 es independientemente Rx; cada Rx es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C6, (alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C4), -(alquileno C1-C3)m-(heterociclilo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1-2 alquilo C1-C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(Lf)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, (L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, (L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)mS(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRjRk, en los que cada Rj y Rk es independientemente H, OH, alquilo C1-C3 o perfluoroalquilo C1-C3, o Rj y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado entre aziridinilo y azetidinilo; L1 es un radical bivalente seleccionado entre (alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquileno C1-C3)-(cicloalquileno C3-C4)-, -(cicloalquileno C3-C4)-(alquileno C1-C3)-, -(alquileno C1-C3)-(heterociclileno de 3-4 miembros)-y (heterociclileno de 3-4 miembros)-(alquileno C1-C3)-; y cada m es independientemetne 0 ó 1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que B, Ra, Rb y el carbono que los conecta forman un forma un centro quiral S en el carbono.

33. El compuesto de la reivindicación 32, en el que el compuesto es no menos del 90% enantiomericamente puro en relación con el centro quiral S.

34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 31-33, en el que B es -O-, R2 es metilo sin sustituir y R3 es metilo sin sustituir.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en el que R1 está seleccionado entre

36. El compuesto de la reivindicación 34, en el que R1 está seleccionado entre

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 31-33, en el que B es -NH-, R2 es metilo sin sustituir y R3 es metilo sin sustituir.

38. El compuesto de la reivindicación 37, en el que R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

39. El compuesto de la reivindicación 37, en el que R1 está seleccionado entre

**(Ver fórmula)**

40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 31-39, en el que Rb está seleccionado entre -CH2N(CH3)CH3, -CH2NHCH3, -CH2NH2 y pirrolilo.

41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 31-40, en el que Ra está seleccionado entre fenilo, Ra

heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, está 10 opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre oxo y Rx.

42. El compuesto de la reivindicación 31, seleccionado entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

43. El compuesto de la reivindicación 31, seleccionado entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

44. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto una cualquiera de la reivindicaciones 1-43.

45. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto una cualquiera de las reivindicaciones 1-43 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

46. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, o una sal, hidrato o solvato del mismo, para su uso en

el tratamiento de un estado de enfermedad en mamíferos mediado por la actividad proteína quinasa.

47. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, o una sal, hidrato o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad en mamíferos mediado por la actividad proteína quinasa

5 48. El compuesto de la reivindicación 46 o el uso de la reivindicación 47, en el que estado de enfermedad del mamífero es crecimiento tumoral o proliferación celular anómala.

49. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de modulación de la actividad de una proteína quinasa, que comprende poner en contacto la proteína quinasa con dicho compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 50. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de una proteína quinasa, que comprende poner en contacto la proteína quinasa con dicho compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

51. El compuesto de la reivindicación 49, o el uso de la reivindicación 50, en el que la proteína quinasa es una 15 proteína quinasa PAK4.

52. El compuesto de la reivindicación 42 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.