Compuesto de fórmula (I): o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:cada R2 se selecciona independientemente de: (a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, o -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); o (b) -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C3-C7)cicloalquilo, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C5-C20)tricicloalquenilo, -hetero-ciclo (de 5 ó 6 miembros), o bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c) -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; a es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2; R3 se selecciona de: (a) -H; o (b) -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C2-C6)alquenilo, -O(C2-C6)alquinilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -(C3-C7)cicloalquenilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C20)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c) -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o (d) -(C1-C6)alquil(=O)W1, -(C1-C6)alquil(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2, o -S(O)2(C1-C6)alquilo; o (e) -(C1-C4)alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C3-C7)cicloalquilo, -(C3-C7)cicloalquenilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C20)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o (f) -(C1-C3)alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1, y -C(O)N(V1)2; cada W1 se selecciona independientemente de: (a) -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -O(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -CH2CH2OH, -N(R6)2; o (b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C1-C6)alquilo seleccionados independientemente; cada V1 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo; cada Y se selecciona independientemente de O ó S; A y B se seleccionan independientemente de: (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo o -(C1-C6)alcoxi, estando no sustituido cada uno de dichos -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo o -(C2-C6)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) ó 1, 2 ó 3 -halo seleccionados independientemente; o (b) A-B forman conjuntamente un puente (C2-C6), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C2-C6); en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B; o (c) A-B forman conjuntamente un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un puente o un puente en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B;Ra se selecciona de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Fc, o -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc; Rb se selecciona de: (a) -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)cicloalquilo, o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o (b) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o (c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-(C14)arilo, o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de -H o -(C1-C4)alquilo; C se selecciona de -H, -halo, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(P-6)2, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, o -(C2-C6)alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo o -(C2-C6)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente; la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces D está ausente, de lo contrario D es: (a) -H, -CN, -C(O)OT3, o -C(O)N(T1)(T2); o (b) -(C1-C10)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del grupo D excepto el átomo de carbono enlazado directamente a la piperidina o anillo central de piperidina en puente, se sustituye independientemente por O ó S; o (c) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; Z es un enlace; R1 se selecciona de: m es un entero seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;e y f son, cada uno de ellos, un entero, en donde e se selecciona de entre 1, 2, 3, 4 ó 5 y f se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 siempre que 2 ≤q (e + f) ≤q 5; j y k son, cada uno de ellos, un entero seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 ó 4 siempre que 1 ≤q (j + k) ≤q 4; cada T1, T2, y T3 es independientemente -H o -(C1-C10)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono se sustituye independientemente por O ó S, ó T1 y T2 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual están enlazados T1 y T2, dicho anillo de 5 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros se sustituye independientemente por O ó S; cada R6 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, o -(C3-C7)cicloalquilo, o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S; cada R7 se selecciona independientemente de -(C1-C4)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, o -S(O)2R9; cada R8 se selecciona independientemente de (C1-C4)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, oxo, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, o -S(O)2R9; cada R9 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada p es un entero seleccionado independientemente 0 ó 1; R11 se selecciona de -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2 o -(C1-C4)alquilo que no está sustituido o está sustituido con -OH, -(C1-C4)alcoxi, -N(R6)2, -C(O)OR9, o -C(O)N(R6)2; y cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I, y en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables

Piperidinas Heterocíclico-Sustituidas como ligandos de ORL-1.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y métodos para tratar o prevenir una condición, tal como el dolor, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a un animal que lo necesite.

2. Antecedentes de la invención

El dolor crónico contribuye de forma importante a la discapacidad y es la causa de mucho sufrimiento. El tratamiento satisfactorio del dolor severo y crónico es un objetivo principal de los médicos, siendo los analgésicos opioides los fármacos preferidos para lograr dicho objetivo.

Hasta hace poco, había evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se conocen como μ, δ y κ. Como los opiáceos presentan una alta afinidad a estos receptores aunque sin ser endógenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Experimentos recientes han conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor (ORL-1) del tipo receptor opioide con un alto grado de homología con las clases conocidas de receptores. El receptor ORL-1 se clasificó como receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores μ, δ y κ tenían una baja afinidad para el receptor ORL-1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, derivó en la expresión "receptor huérfano".

Investigaciones subsiguientes condujeron al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL-1 (es decir, la nociceptina). Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos similar estructuralmente a miembros de la familia peptídica de los opioides.

El descubrimiento del receptor ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de los fármacos para compuestos novedosos que se pueden administrar para el tratamiento del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.

Las publicaciones "From Hit to Lead: Combining Two Complementary Methods" y "From Hit to Lead: Analyzing Structure-Profile Relationships" de Poulain et al. (J. Med. Chem. 44: 3378-3390 y 3391-3401, respectivamente (2001)) describen carbamatos y análogos de carbamatos para usarse como ligandos de receptores opioides.

La Publicación Internacional PCT n.º WO 95/03299 describe derivados de benzodiazepina para usarse como antagonistas de gastrina o CCK.

La Publicación Internacional PCT n.º WO 00/06545 A1 describe derivados de piperidina como ligandos de gran afinidad para el receptor de nociceptina ORL-1.

La Publicación Internacional PCT n.º WO 01/07050 A1 describe piperidinas sustituidas como agonistas del receptor de nociceptina ORL-1 para usarse como tratamiento para la tos.

La Publicación Internacional PCT n.º WO 01/34571 describe compuestos de β-aminoácidos para usarse en la inhibición de la liberación del péptido β-amiloide.

La Publicación Internacional PCT n.º WO 02/080895 A2 describe inhibidores de la proteína farnesil transferasa que comprenden grupos bicíclicos para usarse en el tratamiento de la malaria.

La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0134846 de Windsor et al. describe inhibidores de la proteína farnesil transferasa, algunos de los cuales comprenden grupos bicíclicos, para usarse en el tratamiento de la infección por Trypanosoma Brucei.

La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0149027 de Oi et al. describe compuestos de benzodiazepina para usarse en la regulación de receptores de somatostatina.

La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0207886 de Plücker et al. describe derivados de quinoxalina para usarse en la protección de la epidermis o el cabello humanos contra la radiación uv.

La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2004/0082784 de Sielecki-Dzurdz et al. describe piridino y pirimidino pirazinonas para usarse como antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina con el fin de tratar la ansiedad y la depresión.

La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2004/0220177 de Kath et al. describe derivados de pirimidina para usarse en el tratamiento del crecimiento celular anormal en el cáncer.

La solicitud japonesa n.º JP 08/291071 A2 y la Patente U.S. n.º 5.283.244 de Sakamoto et al. describen cada una de ellas derivados de pirazina fusionados para usarse, respectivamente, como soluciones estables de inyección y antagonistas del glutamato.

Las patentes U.S. n.º 5.739.129 y 5.859.007 de Aquino et al. describen derivados de benzodiazepina para usarse como moduladores de gastrina o CCK.

Las patentes U.S. n.º 6.576.644 y 6.835.737 de Bi et al. describen aminoquinolinas para usarse como inhibidores de la fosfodiesterasa de cGMP.

La patente U.S. n.º 7.001.901 de Yang describe tetrazolilpropionamidas para usarse como inhibidores de la producción de proteína Aβ.

La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se debe considerar como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior con respecto a la presente solicitud.

3. Resumen de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos que presenten afinidad para el receptor ORL-1.

En ciertas realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan actividad agonista en el receptor ORL-1.

En ciertas otras realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan actividad antagonista en el receptor ORL-1.

En ciertas realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan afinidad para el receptor ORL-1, y además para uno o más de los receptores μ, δ ó κ. En una realización particular, un compuesto nuevo de la invención presenta afinidad tanto para el receptor ORL-1 como para el receptor μ. En una realización más específica, un compuesto nuevo de la invención actúa como un antagonista del receptor ORL-1 y como un agonista del receptor μ.

Ciertos compuestos nuevos de la invención se pueden usar para tratar un animal que padece dolor crónico o agudo.

Un objetivo adicional de la exposición de la invención es proporcionar métodos para tratar el dolor crónico o agudo en un animal al administrar a un animal que necesite de dicho tratamiento uno o más Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención. En ciertas realizaciones, dichos Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos nuevos tratan eficazmente el dolor crónico o agudo en el animal, al mismo tiempo que producen efectos secundarios en menor número o reducidos en comparación con compuestos disponibles previamente.

La invención abarca compuestos de fórmula (I):

según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido") es útil, por ejemplo, como analgésico, antiinflamatorio, diurético, agente anestésico, agente neuroprotector, antihipertensivo, antiansiolítico, agente para el control del apetito, regulador del oído, antitusivo, antiasmático, modulador de la actividad locomotora, modulador del aprendizaje y la memoria, regulador de la liberación de neurotransmisores, regulador de la liberación de hormonas, modulador de la función renal, antidepresivo, agente para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer y/u otras demencias, antiepiléptico, anticonvulsivante, agente para tratar la abstinencia del alcohol, agente para tratar...

1. Compuesto de fórmula (I):

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

cada R₂ se selecciona independientemente de:

(a) -halo, -CN, -NO₂, -OT₃, -C(O)T₃, -C(O)OT₃, -C(O)N(T₁)(T₂), -S(O)₃H, -S(O)T₃, -S(O)₂T₃, -S(O)₂N(T₁)(T₂), -N(T₁)(T₂), -N(T₃)C(O)T₃, -N(T₃)C(O)N(T₁)(T₂), -N(T₃)S(O)₂T₃, o -N(T₃)S(O)₂N(T₁)(T₂); o

(b) -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo, -(C₁-C₆)alcoxi, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -(C₆-C₁₄)bicicloalquilo, -(C₈-C₂₀)tricicloalquilo, -(C₅-C₁₀)cicloalquenilo, -(C₇-C₁₄)bicicloalquenilo, -(C₅-C₂₀)tricicloalquenilo, -hetero-ciclo (de 5 ó 6 miembros), o bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente; o

(c) -fenilo, -naftalenilo, -(C₁₄)arilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₇ seleccionados independientemente;

a es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2;

R₃ se selecciona de:

(a) -H; o

(b) -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo, -O(C₁-C₆)alquilo, -O(C₂-C₆)alquenilo, -O(C₂-C₆)alquinilo, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -(C₃-C₇)cicloalquenilo, -(C₃-C₇)cicloalcoxi, -(C₆-C₁₄)bicicloalquilo, -(C₈-C₂₀)tricicloalquilo, -(C₅-C₁₀)cicloalquenilo, -(C₇-C₁₄)bicicloalquenilo, -(C₈-C₂₀)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente; o

(c) -fenilo, -naftalenilo, -(C₁₄)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₇ seleccionados independientemente; o

(d) -(C₁-C₆)alquil(=O)W₁, -(C₁-C₆)alquil(=NH)W₁, -C(O)OV₁, -C(O)N(V₁)₂, -S(O)₂N(V₁)₂, o -S(O)₂(C₁-C₆)alquilo; o

(e) -(C₁-C₄)alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C₃-C₇)cicloalquilo, -(C₃-C₇)cicloalquenilo, -(C₃-C₇)cicloalcoxi, -(C₆-C₁₄)bicicloalquilo, -(C₈-C₂₀)tricicloalquilo, -(C₅-C₁₀)cicloalquenilo, -(C₇-C₁₄)bicicloalquenilo, -(C₈-C₂₀)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), -fenilo, -naftalenilo, -(C₁₄)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o

(f) -(C₁-C₃)alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R₆)₂, -S(O)₂N(V₁)₂, -N(R₉)C(O)W₁, -N(R₉)S(O)₂W₁, y -C(O)N(V₁)₂;

cada W₁ se selecciona independientemente de:

(a) -H, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -O(C₁-C₆)alquilo, -(C₃-C₇)cicloalcoxi, -CH₂CH₂OH, -N(R₆)₂; o

(b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C₁-C₆)alquilo seleccionados independientemente;

cada V₁ se selecciona independientemente de -H, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo;

cada Y se selecciona independientemente de O ó S;

A y B se seleccionan independientemente de:

(a) -H, -CN, -C(O)OT₃, -C(O)N(T)₁(T₂), -(C₃-C₁₂)cicloalquilo, -(C₃-C₁₂)cicloalcoxi, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo o -(C₁-C₆)alcoxi, estando no sustituido cada uno de dichos -(C₃-C₁₂)cicloalquilo, -(C₃-C₁₂)cicloalcoxi, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo o -(C₂-C₆)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)₂NH₂, -N(R₆)₂, =NR₆, -C(O)OT₃, -C(O)N(R₆)₂, -N(R₆)C(O)R₉ y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) ó 1, 2 ó 3 -halo seleccionados independientemente; o

(b) A-B forman conjuntamente un puente (C₂-C₆), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C₂-C₆); en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B; o

(c) A-B forman conjuntamente un puente -CH₂-N(R_a)-CH₂-, un puente

o un puente

en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B;

R_a se selecciona de -H, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -CH₂-C(O)-R_c, -(CH₂)-C(O)-OR_c, -(CH₂)-C(O)-N(R_c)₂, -(CH₂)₂-O-R_c, -(CH₂)₂-S(O)₂-N(R_c)₂, F_c, o -(CH₂)₂-N(R_c)S(O)₂-R_c;

R_b se selecciona de:

(a) -H, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₃-C₇)cicloalquilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(R_c)₂, -N(R_c)-(C₃-C₇)cicloalquilo, o -N(R_c)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o

(b) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₇ seleccionados independientemente; o

(c) -N(R_c)-fenilo, -N(R_c)-naftalenilo, -N(R_c)-(C₁₄)arilo, o -N(R_c)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₇ seleccionados independientemente;

cada R_c se selecciona independientemente de -H o -(C₁-C₄)alquilo;

C se selecciona de -H, -halo, -CN, -OT₃, -C(O)OT₃, -C(O)N(T)₁(T₂), -(C₃-C₁₂)cicloalquilo, -(C₃-C₁₂)cicloalcoxi, -N(R₆)₂, -N(R₆)C(O)R₉, -NR₆SO₂N(R₆)₂, -NR₆-C(=NR₆)N(P-₆)₂, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, o -(C₂-C₆)alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo o -(C₂-C₆)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)₂NH₂, -N(R₆)₂, =NR₆, -C(O)OT₃, -C(O)N(R₆)₂, -N(R₆)C(O)R₉ y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente;

la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces D está ausente, de lo contrario D es:

(a) -H, -CN, -C(O)OT₃, o -C(O)N(T₁)(T₂); o

(b) -(C₁-C₁₀)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del grupo D excepto el átomo de carbono enlazado directamente a la piperidina o anillo central de piperidina en puente, se sustituye independientemente por O ó S; o

(c) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₇ seleccionados independientemente;

Z es un enlace;

R₁ se selecciona de:

m es un entero seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;

e y f son, cada uno de ellos, un entero, en donde e se selecciona de entre 1, 2, 3, 4 ó 5 y f se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 siempre que 2 ≤q (e + f) ≤q 5;

j y k son, cada uno de ellos, un entero seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 ó 4 siempre que 1 ≤q (j + k) ≤q 4;

cada T₁, T₂, y T₃ es independientemente -H o -(C₁-C₁₀)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono se sustituye independientemente por O ó S, ó T₁ y T₂ pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual están enlazados T₁ y T₂, dicho anillo de 5 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros se sustituye independientemente por O ó S;

cada R₆ se selecciona independientemente de -H, -(C₁-C₆)alquilo, o -(C₃-C₇)cicloalquilo, o dos grupos R₆ unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S;

cada R₇ se selecciona independientemente de -(C₁-C₄)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo, -OR₉, -SR₉, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -CN, -halo, -N₃, -NO₂, -CH=NR₉, -NR₉OH, -C(O)OR₉, -OC(O)R₉, -OC(O)OR₉, -S(O)R₉, o -S(O)₂R₉;

cada R₈ se selecciona independientemente de (C₁-C₄)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo, -OR₉, -SR₉, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -CN, oxo, =S, -halo, -N₃, -NO₂, -CH=NR₉, -NR₉OH, -C(O)OR₉, -OC(O)R₉, -OC(O)OR₉, -S(O)R₉, o -S(O)₂R₉;

cada R₉ se selecciona independientemente de -H, -(C₁-C₆)alquilo, -(C₂-C₆)alquenilo, -(C₂-C₆)alquinilo, -(C₃-C₈)cicloalquilo, -(C₅-C₈)cicloalquenilo, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -C(halo)₃, -CH(halo)₂, o -CH₂(halo);

cada p es un entero seleccionado independientemente 0 ó 1;

R₁₁ se selecciona de -H, -C(O)OR₉, -C(O)N(R₆)₂ o -(C₁-C₄)alquilo que no está sustituido o está sustituido con -OH, -(C₁-C₄)alcoxi, -N(R₆)₂, -C(O)OR₉, o -C(O)N(R₆)₂; y

cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I, y en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada Y es O.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R₃ se selecciona de entre:

(a) -C(O)OV₁; o

(b) -C(O)N(V₁)₂; o

(c) -(C₁-C₂)alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre -NHS(O)₂W₁, -C(O)OV₁, y -C(O)N(V₁)₂; o

(d) -H.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R₃ es H.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es un enlace y -R₁ se selecciona de entre:

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R₁ se selecciona a partir de la fórmula (i), R₁₁ es -H, y m es 5.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que p es 0 y R₁ es ciclooctilo o ciclooctenilo.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R₁ se selecciona a partir de la fórmula (i), R₁₁ es -H, y m es 3.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que p es 1 y R₈ es -(C₁-C₄)alquilo.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R₈ es iso-propilo.

11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R₁ se selecciona a partir de la fórmula (iii) y R₁₁ es -H.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que p es 0 y j+k = 1.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que A-B forman conjuntamente un puente (C₂-C₆), que está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R₈ seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C₂-C₆).

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que A-B forman conjuntamente un puente (C₂), un puente -HC=CH-, o un puente (C₃).

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 0.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R₂ es -halo.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R₂ es -F, -Cl ó -Br.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R₂ es -F.

19. Compuesto de la reivindicación 1, que es

20. Composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

21. Método in vitro para modular la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 in vitro con una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

22. Método de la reivindicación 21, en el que el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto actúa como un agonista en el receptor ORL-1.

23. Método de la reivindicación 21, en el que el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto actúa como un antagonista en el receptor ORL-1.

24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento útil para tratar dolor, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, incontinencia urinaria, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, o abuso de drogas en un animal.

25. Kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

26. Método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para ser usado como medicamento.

28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para ser usado en el tratamiento de dolor, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, incontinencia urinaria, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, o abuso de drogas en un animal.