PELLAS RECUBIERTAS.

La invención se refiere a pellas recubiertas, a procedimientos para su preparación y a su uso. Múltiples principios activos farmacéuticos presentan un sabor amargo, por ejemplo, múltiples antibióticos, de forma particular azitromicina, cefixim, cefdinir, cefpodoxim, cefuroxim y claritromicina. Normalmente estos principios activos no se administran como tales sino como formulaciones de principios activos. Los principios activos pueden estar contenidos, por ejemplo, en comprimidos, cápsulas, zumos o pellas. La toma oral de medicamentos representa también para principios activos con sabor amargo en general un tipo preferido de administración. Es conocido que pacientes mayores, niños y pacientes con enfermedades o lesiones en la zona del esófago presentan a veces problemas para tragar formas de presentación de gran tamaño como, por ejemplo, comprimidos oblongos o cápsulas. Para estos pacientes se desarrollaron determinados agentes de aplicación para facilitarles la toma de formas de presentación por vía oral. De este modo se conocen pajillas para beber especiales en los que está contenida una formulación de pella que contiene el principio activo. El paciente asimila entonces la formulación de pella en la que usa la pajilla para beber como una paja convencional para beber un líquido adecuado. Las pellas son transportados por la corriente de líquido. A este respecto se puede hacer referencia, por ejemplo, en toda su extensión a los documentos WO 2003/079957, WO 2004/000202 y WO 2004/000264. Sin embargo la formulación de principios activos con sabor amargo en pellas convencionales no evita que el sabor amargo del principio activo contenido pueda ser percibido por el paciente. Muchas formulaciones convencionales no impiden la eliminación del sabor amargo del principio activo contenido o sólo lo hacen de forma insuficiente. Esto depende por tanto de que las pellas permanezcan antes del trago durante un intervalo de tiempo en la cavidad bucal y en el caso de la toma con ayuda de una pajilla para beber en el líquido de transporte, lo que basta para que la sustancia amarga se ponga en contacto dado el caso mediante la saliva como medio de transporte con las papilas gustativas de la lengua. El sabor amargo del principio activo se percibe entonces bien durante o inmediatamente después de la toma oral por los pacientes. En tales casos el paciente desarrolla una fuerte aversión frente a la toma de la formulación, lo que puede ser perjudicial, entre otros, para el estricto cumplimiento de un determinado esquema de terapia. También se puede desencadenar con el sabor amargo un reflejo faríngeo, que impide una administración por vía oral efectiva o al menos la dificulta. Este problema se da particularmente en niños y pacientes mayores. Hay en el estado de la técnica distintos enfoques para enmascarar el sabor amargo de principios activos. Por ejemplo se conoce en general la adición de sustancias edulcorantes o aromatizantes convencionales para enmascarar el sabor desagradable. Estas sustancias edulcorantes o aromatizantes facilitan a la formulación un sabor propio que debe encubrir el sabor amargo del principio activo. Mediante un tipo como este de enmascaramiento del sabor se consigue en muchos casos enmascarar el sabor de principios activos farmacéuticos moderadamente amargos. Sin embargo con principios activos extremadamente amargos esta técnica de enmascaramiento del sabor no es suficiente. Además se conoce en el estado de la técnica proveer pellas para el enmascaramiento del sabor amargo del principio activo contenido con recubrimientos (véase, por ejemplo, el documento WO 2006 (069920). Los materiales a partir de los cuales se preparan estos recubrimientos de película comprenden normalmente polímeros no solubles o poco solubles en agua, que no se disuelven con la saliva o al menos no lo hacen completamente, de modo que el núcleo que contiene el principio activo se protege con el recubrimiento de película y con ello se enmascara el sabor amargo del principio activo contenido durante la duración de la toma. Tales recubrimientos de película presentan sin embargo la desventaja de que también tienen una influencia considerable sobre el comportamiento de liberación. De este modo la no solubilidad o poca solubilidad del recubrimiento de película en medios acuosos conduce a que el recubrimiento de película no se disuelva o lo haga muy lentamente en el estómago, de modo que frecuentemente conduce a un retraso o incluso a un retardo de la liberación de principio activo. Este retraso o retardo puede ser ventajoso y deseable en función de qué tipo de principio activo se trate y para qué indicación médica esté prevista la formulación. De este modo se pueden usar en polímeros no solubles en ácidos, por ejemplo, como materiales de recubrimientos resistentes a jugos gástricos para hacer posible una liberación del principio activo ya en el medio intestinal. Ejemplos de materiales de recubrimiento resistentes a jugos gástricos son Eudragit® L-55, Eudragit® L, Eudragit® S o Eudragit® FS o bien derivados de celulosa como, por ejemplo, HP55, HPMCAS o CAP. El efecto de retardo del recubrimiento de película y de la zona fisiológica de la liberación se pueden controlar de modo que se adiciona al polímero no solubles sustancias solubles en agua como formadores de poros. Si se expone un 2   recubrimiento de película de este tipo a un medio acuoso entonces se disuelven los formadores de poros del recubrimiento de película y quedan poros rellenos de agua por los que puede difundir el principio activo. Con el tamaño y la cantidad de poros se puede regular la liberación del principio activo. Normalmente la lixiviación de los formadores de poros solubles en agua dura tanto que el tiempo de residencia en la boca - y en el caso de la toma con ayuda de una pajilla para beber en el líquido de transporte no es suficiente para liberara ya el principio activo desde la formulación. Se puede realizar de este modo un enmascaramiento efectivo del sabor amargo del principio activo. Un ejemplo de un recubrimiento de este tipo es Eudragit® L-55 con sacarosa o ácido cítrico como formadores de poros solubles en agua. Para formas de presentación que deben liberar rápidamente el principio activo sin retardo (liberación rápida o liberación inmediata), no son adecuados frecuentemente aquellos recubrimientos de película ya que la formación de poros a consecuencia de la lixiviación del formador de poros soluble en agua conlleva un determinado tiempo. Se puede conseguir una aceleración de la liberación del principio activo en todo caso mediante aumento de la cantidad de formadores de poros solubles en agua. De este modo los experimentos con pellas, que están provistos con un recubrimiento de Eudragit® L-55 y una cantidad suficiente de ácido cítrico, muestran que por una parte se puede enmascarar de forma efectiva el sabor amargo del principio activo y que por otra parte se consigue en condiciones in vitro una velocidad de liberación del principio activo que es comparable con la de las pellas no recubiertas (liberación inmediata). Sin embargo una desventaja de estos recubrimientos de película convencionales consiste en que la biodisponibilidad in vivo del principio activo en formas de presentación provistas con estos recubrimientos de película en condiciones de ensayo en estado alimentado no corresponde a la biodisponibilidad de formas de presentación convencionales, de forma particular aquellas con liberación muy rápida (liberación rápida, liberación inmediata, por ejemplo, formulaciones en zumos o pellas que se disgregan sin recubrimiento), es decir, no hay bioequivalencia alguna. Se requieren siempre, por ejemplo, condiciones de ensayo en estado alimentado en estudios de bioequivalencia, si se debe demostrar la bioequivalencia para fármacos o medicamentos que se deben tomar según la etiqueta del envase junto con el alimento o que muestran en toma con alimento una biodisponibilidad modificada en comparación con el estado en ayunas. Esto es prescrito también en las directrices de permiso de las autoridades. A este respecto, por ejemplo, se puede hace referencia en su totalidad a Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER): Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products und Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies; y GUIDANCE FOR INDUSTRY, Bioequivalence Requirements: Comparative Bioavailability Studies Conducted in the Fed State, Health Canada, número de presentación: 05-114865-164, 2005/06/08. Se conoce que la administración de un principio activo con alimento (estado alimentado) en comparación con la administración del principio activo sin alimento (estado en ayunas) puede presentar una merma, demora o aumento de la absorción del principio activo,... [Seguir leyendo]

1. Pellas recubiertas que contienen un principio activo farmacéutico poco soluble en agua, que liberan en condiciones in vitro en tampón fosfato a pH 5,0 después de 30 minutos al menos el 80% del principio activo y están recubiertas con una composición que comprende una cera (A) y un formador de hidrogel (B), presentando la cera (A) (i) un valor de HLB 5, y/o (ii) un intervalo de fusión 60º C, y/o (iii) un intervalo de solidificación menor de 35º C, y/o (iv) una densidad 0,80 g cm -3 , en donde el principio activo poco soluble presenta a 23º C en agua pura una solubilidad como máximo de 20 mg ml-1 y es un antibiótico, que - es efectivo contra bacterias gram + y/o contra bacterias gram - y/o - tiene efecto bacteriostático, bactericida y/o bacteriolítico. 2. Pellas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el formador de hidrogel (B) se seleccionado del grupo constituido por ácido algínico, alginato, pectina amidada, alginato de propilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, carbómero, quitosán, goma Damar, dextrinas, furcelarán, goma guar, harina de semillas de guar, gelano, goma gatti, goma arábiga, goma de jugo de abeto, harina de semillas de algarroba, goma de karaya, queratina, harina de konjak, L- HPV, goma de la haba de langosta, goma de lentisco, pectina, harina de semillas de tara, tragacanto y goma de xantano. 3. Pellas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se trata de pellas de extrusión. 4. Pellas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque en el núcleo contienen ésteres de azúcares y/o un polisacárido sulfatado y dado el caso Ca 3(PO4) 2. 5. Pellas según la reivindicación 4, caracterizadas porque el polisacárido sulfatado es carragenano. 6. Pellas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque la proporción en peso del formador de hidrogel (B) en peso total del recubrimiento de película se encuentra en el intervalo de 2,5 a 50% en peso. 7. Pellas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque liberan en condiciones in vitro en tampón fosfato a pH 5,0 después de 30 minutos al menos 90% del principio activo. 8. Pellas según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque el antibiótico es un inhibidor de la síntesis de pared celular y/o un inhibidor de la biosíntesis proteica en el ribosoma y/o un inhibidor de girasa yo un antagonista de ácido fólico y/o un inhibidor de ARN-polimerasa bacteriana. 9. Pellas según la reivindicación 8, caracterizadas porque el antibiótico se selecciona del grupo constituido por tetracilinas [ATCJ01A], anfenicoles [ATCJ01 B], antibióticos de ß-lactama, penicilinas [ATCJ01 C], otros antibióticos de ß-lactama [ATCJ01 D], sulfonamidas y trimetoprima [ATCJ01 E], marcolidas, lincosamidas y estreptograminas [ATCJ01 F], antibióticos de aminoglicósido [ATCJ01 G], quinolonas [ATCJ01M] y otros antibióticos [ATCJ01X]. 10. Pellas según la reivindicación 9, caracterizadas porque el antibiótico se selecciona del grupo constituido por cefalosporinas de segunda generación [ATCJ01 DC], cefalosporinas de tercera generación [ATECJ01 DD] y macrolidas [ATCJ01 FA]. 11. Pellas según la reivindicación 9 ó 10, caracterizadas porque el antibiótico se selecciona del grupo constituido por azitromicina, cefpodoxima, cefpodoximaproxetilo, cefuroxima, cefuroximaxetilo, cefixim, cefdinir y claritromicina. 12. Forma de presentación oral que comprende pellas según una de las reivindicaciones precedentes. 13. Pellas según una de las reivindicaciones 1 a 11 o forma de presentación según la reivindicación 12, caracterizadas porque tras administración por vía oral la concentración en plasma máxima C max del principio activo tras t max se alcanza en el intervalo de 1 h a 8 h. 14. Uso de un antibiótico definido como en una de las reivindicaciones 1 u 8 a 10 para la preparación de pellas o de una   forma de presentación según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la prevención y/o tratamiento de enfermedades bacterianas. 15. Una pajilla para beber que contiene pellas o bien una forma de presentación según una de las reivindicaciones 1 a 13. 21                     Figura 8