PROCESO DE PREPARACIÓN DE FORMAS DE ADMINISTRACIÓN RÁPIDAMENTE DISGREGABLES PARA LA LIBERACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS EN LA CAVIDAD BUCAL O EN CAVIDADES CORPORALES.

Proceso para elaborar una forma plana de administración oral que se descompone o deshace rápidamente en medio acuoso,

liberando principios activos en la cavidad bucal y en orificios o cavidades corporales y contiene una matriz formada por uno o más polímeros hidrosolubles, como sustancias básicas, que comprende al menos un principio activo, y la matriz polimérica tiene huecos o cavidades cuyo contenido difiere de la matriz en cuanto a su estado de agregación, caracterizado porque consta de las siguientes etapas: a) preparación de una solución o dispersión que contiene al menos un polímero filmógeno hidrosoluble y al menos un principio activo; b) espumación de la solución o dispersión por expansión de un gas disuelto, añadiendo previamente, si es preciso, un agente estabilizante de la espuma; c) extensión de la solución o dispersión sobre un substrato; d) solidificación por secado y extracción del disolvente del film que contiene cavidades

La presente invención se refiere a un proceso para elaborar formas preferiblemente planas de administración, sobre todo por vía oral, que se descomponen rápidamente en medio acuoso, permitiendo una liberación instantánea de 5 principios activos en la cavidad bucal o en otros orificios o cavidades del cuerpo, y que llevan una matriz constituida por polímeros hidrosolubles como sustancias básicas. La presente invención se refiere particularmente a dicho tipo de for-mas de administración configuradas como obleas (“sellos”). Además la presente invención incluye métodos para prepa-rar tales formas de administración.

Las formas de administración farmacéutica - como p.ej. las tabletas bucales o sublinguales - que liberan en la 10 cavidad bucal principios activos que después son reabsorbidos por la mucosa bucal son ventajosas en muchos aspec-tos. Facilitan la administración oral de medicamentos a algunos pacientes que tienen dificultades para ingerir otra forma de fármacos, debido p.ej. a dolores de deglución. Como la reabsorción se produce a través de la mucosa bucal, elu-diendo el tránsito gastrointestinal, se garantiza un rápido efecto y un gran aprovechamiento del principio activo. Dichas ventajas también se refieren a las formas de administración por vía vaginal, rectal e intranasal. 15

Como formas farmacológicas que presentan las propiedades anteriormente citadas, además de las tabletas sublinguales o bucales, también entran en consideración formas de administración planas como las obleas (también llamadas “sellos”), las cuales, gracias a su poco espesor y rápida capacidad de disgregación o descomposición, se caracterizan especialmente por la liberación instantánea de medicamentos y otros principios activos en la cavidad bucal. En general estos fármacos con forma de oblea están constituidos por polímeros hidrosolubles filmógenos, como p.ej. 20 ciertos derivados de celulosa. En contacto con agua o con saliva se disuelven los polímeros y la forma se deshace, liberando los principios activos que contiene. El inicio y el tiempo de liberación de los principios activos dependen en gran medida del espesor de la forma (del “sello”); cuanto más delgada sea, más rápidamente se disgregará en medio acuoso, porque el disolvente puede penetrar con mayor velocidad en las partes internas de la forma. Por otro lado estas formas farmacológicas (“sellos”) deben tener cierto grosor para poder cumplir su función prescrita, es decir, la cesión de 25 principios activos. Por consiguiente el espesor de tales formas de administración depende básicamente del tipo y canti-dad del principio activo que contienen y deben liberar. A mayor espesor se ralentiza correspondientemente la disgrega-ción o descomposición del “sello”.

En concreto, los “sellos” más gruesos, y también algunos de espesor algo menor, debido a su forma plana y li-sa y a su disgregación más lenta, tienden a pegarse y quedar adheridos al paladar u otras superficies de la mucosa 30 bucal, lo cual se debe por una parte a que las capas superficiales de polímero en descomposición forman una película pegajosa y pastosa.

Esta adherencia al paladar y a otras superficies de la mucosa bucal, característica de dichas formas farmacoló-gicas, puede producir una sensación desagradable a la persona o al paciente afectado, es decir, la “percepción en boca” causada por este “sello” es desagradable o molesta y por tanto tiene que mejorarse. 35

La patente US-A-5529782 se refiere a un objeto soluble formado por un material polimérico soluble, por ejem-plo una película de polivinilalcohol, para la administración local de principios activos a superficies corporales internas o externas. El objeto soluble puede estar en forma espumada, lo cual incrementa su velocidad de disgregación. Se prepa-ra introduciendo un gas en una disolución agitada que contiene un polímero y principios activos. La mezcla espumada se aplica sobre un soporte y se seca, con lo cual solidifica la espuma y se obtiene un film que contiene principios acti-40 vos.

La patente WO-A-9826764 revela una forma de administración laminar que se descompone rápidamente en líquidos, en la cual una sustancia aromática, como fase interna liposoluble, está dispersa en forma de gotitas líquidas dentro de una fase externa sólida, pero hidrosoluble. La fase externa contiene polivinilalcohol y una sustancia tensioacti-va para mejorar la distribución y el tamaño de las gotitas. La elaboración tiene lugar introduciendo la sustancia aromáti-45 ca en una solución de polivinilalcohol. La masa resultante se aplica sobre una base y se seca, obteniéndose una hoja transparente que se disuelve rápidamente en agua.

De la patente EP 0 450 141 B2 se conoce un material soporte para administrar fármacos, etc., que tras la toma oral se deshace rápidamente en contacto con la saliva. Se trata de un material soporte esquelético deshidratado, poro-so, basado en proteínas y polisacáridos. Los espacios huecos producidos por la deshidratación se utilizan para incorpo-50 rar sustancias activas líquidas. Los soportes de gelatina-polisacárido descritos también pueden usarse en forma de obleas. No se prevén medidas para reducir la tendencia adherente; pero este riesgo existe, ya que los soportes des-hidratados se rehidratan más tarde en contacto con la saliva y por lo tanto adquieren una superficie pegajosa.

Por consiguiente la presente invención tenía por objeto proporcionar un proceso para elaborar una forma de administración, sobre todo una forma de administración oral del tipo anteriormente descrito, que tuviera las conocidas 55 ventajas de las formas de administración planas y rápidamente disgregables y además una menor tendencia a pegarse o adherirse a la mucosa bucal y que por tanto se distinguiera por una mejor “sensación en boca”.

La presente invención resuelve este objetivo mediante una forma de administración que, según las característi-cas mencionadas en el concepto general de la reivindicación 1, va provisto de espacios o cavidades en su matriz po-limérica y cuyo contenido difiere de la matriz en cuanto a su estado de agregación. En este caso se entiende concreta-mente que los espacios o cavidades tienen contenidos gaseosos o líquidos, mientras que la matriz polimérica posee un estado de agregación sólido o semisólido. Las formas de administración de la presente invención tienen por tanto espa-5 cios con fases diferentes; dichos espacios o cavidades constituyen una segunda fase que puede hallarse dentro de la matriz polimérica (primera fase) y también puede extenderse hasta el borde externo.

Los espacios o cavidades conforme a la presente invención facilitan por una parte la entrada de agua o saliva en el interior de la forma de administración (por ejemplo oblea, sello) y por tanto aceleran su disgregación y la liberación del principio activo, lo cual representa una ventaja, sobre todo en caso de formas de administración más gruesas (oble-10 as, sellos). Por otra parte el espesor de pared de dichos espacios o cavidades es pequeño, ya que constituyen, por ejemplo, burbujas solidificadas y por tanto se descomponen o destruyen con rapidez. De este modo varía la estructura interna y con ella también la superficie de la forma de administración, que se vuelve irregular. Por ejemplo, la superficie adquiere así una estructura ondulada o un relieve que, junto a la rigidez del producto, impiden la adherencia de la oblea a la mucosa bucal. 15

Gracias a su menor tendencia a adherirse, las formas de administración de la presente invención se caracteri-zan por una mejor “sensación en boca”, que al fin y al cabo consigue una mayor aceptación por parte de los usuarios o pacientes.

El tiempo de permanencia de las formas de administración de la presente invención en el lugar de aplicación (p.ej. la cavidad bucal) o el tiempo de descomposición es preferiblemente de 1 s hasta 5 min., con mayor preferencia de 20 5 s hasta 1 min. y sobre todo de 10 s hasta 30 s.

Sin embargo la presente invención no se limita a un proceso para elaborar formas de administración oral que liberen principios activos en la zona de la cavidad bucal. Más bien se extiende asimismo a procesos para elaborar for-mas de administración que pueden introducirse en otros orificios o cavidades corporales, liberando allí sus principios activos, como por ejemplo formas de administración rectal, vaginal o intranasal. El principio activo liberado se reabsorbe 25 en el lugar de aplicación, p.ej. a través de...

1. Proceso para elaborar una forma plana de administración oral que se descompone o deshace rápidamente en medio acuoso, liberando principios activos en la cavidad bucal y en orificios o cavidades corporales y contiene una ma-triz formada por uno o más polímeros hidrosolubles, como sustancias básicas, que comprende al menos un principio activo, y la matriz polimérica tiene huecos o cavidades cuyo contenido difiere de la matriz en cuanto a su estado de 5 agregación,

caracterizado porque consta de las siguientes etapas:

a) preparación de una solución o dispersión que contiene al menos un polímero filmógeno hidrosoluble y al menos un principio activo;

b) espumación de la solución o dispersión por expansión de un gas disuelto, añadiendo previamente, si es 10 preciso, un agente estabilizante de la espuma;

c) extensión de la solución o dispersión sobre un substrato;

d) solidificación por secado y extracción del disolvente del film que contiene cavidades.

2. Proceso para elaborar una forma plana de administración oral que se descompone o deshace rápidamente en medio acuoso, liberando principios activos en la cavidad bucal y en orificios o cavidades corporales y contiene una ma-15 triz formada por uno o más polímeros hidrosolubles, como sustancias básicas, que comprende al menos un principio activo, y la matriz polimérica tiene huecos o cavidades cuyo contenido difiere de la matriz en cuanto a su estado de agregación,

caracterizado porque consta de las siguientes etapas:

a) preparación de una solución o dispersión que contiene al menos un polímero filmógeno hidrosoluble y al 20 menos un principio activo;

b) adición de un disolvente hidrófobo inmiscible con el disolvente usado para elaborar dicha solución o dis-persión y preparación de una emulsión que contiene el disolvente hidrófobo en forma de gotitas fina-mente divididas;

c) extensión de la solución o dispersión sobre un substrato; 25

d) solidificación del film, con formación de cavidades, por secado y extracción del disolvente.

3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque las etapas c) y d) se sustituyen o modifican me-diante las siguientes etapas c) y d):

a) preparación de la matriz polimérica en forma de un bloque, a partir de la solución o dispersión, de la emulsión o de la masa fundida; 30

b) corte del bloque solidificado para obtener las formas planas.

4. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sustancia activa empleada en la elaboración de una forma de administración para liberar principios activos en la boca o en la mucosa bucal es nicotina.

5. Proceso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el o los polímeros hidrosolu-bles se eligen del grupo formado por derivados de celulosa, polivinilalcohol, poliacrilatos y polivinilpirrolidona, prefirién-35 dose particularmente como derivados de celulosa la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilce-lulosa, la hidroxipropilcelulosa y la metilcelulosa; incluyendo además polisacáridos hidrosolubles de origen vegetal o microbiano, sobre todo pululano, xantano, alginatos, dextranos, agar-agar, pectinas y carragenanos, así como proteínas, preferiblemente gelatinas, caseinatos u otras proteínas o hidrolizados proteicos capaces de formar geles.

6. Proceso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el espesor de la forma de ad-40 ministración está comprendido entre 0,1 y 5 mm, preferiblemente entre 0,5 y 1 mm.

7. Proceso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se añaden sustancias tensio-activas antes o después del secado.