Compuestos de la formula general (I), con los módulos A, B, C y D,

en la que los módulos B y D están en posición orto uno respecto de otro y Q1 representa un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, y R 1 y R 2 , independientemente uno de otro, representan (i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF 3, -NR 5 R 6 o (ii) -O-SO2-NR 5 R 6 , -SO 2-R 7 , -SO 2-NR 5 R 6 (iii) -C(O)-OR 10 , -C(O)-R 7 , -C(O)-fluoro-alquilo C 1-C 3, -C(O)-NR 5 R 6 , -NH-C(O)-R 7 o (iv) un radical alquenilo C2-C 6, alquinilo C 2-C 6, alcoxi C 1-C 6, fluoro-alquilo C 1-C 6 o un radical fluoro­ alcoxi C 1-C 6, o (v) un radical alquilo C1-C 6, cuando Q 1 representa un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado, en donde (iv) y/o (v) pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces, de forma igual o diferente, con alcoxi C 1-C 3, hidroxi, -C(O)-OR 10 o -NR 8 R 9 , y Q2 representa un anillo de arilo, heteroarilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, y R 3 y R 4 , independientemente uno de otro, representan (i) hidrógeno, halógeno o -NR 11 R 12 , o (ii) un radical alquilo C1-C 6 o alcoxi C 1-C 6, que en cada caso pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, alcoxi C 1-C 3, -NR 8 R 9 o heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C 3 o -C(O)-R 7 , y R 5 y R 6 , independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C 1-C 6, que está eventualmente sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, -alcoxi C 1-C 3, -NR 8 R 9 o heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C 1-C 3 o - C(O)-R 7 , o R 5 y R 6 forman, alternativamente en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 a 7 miembros, que, eventualmente de forma adicional al átomo de nitrógeno contiene otro heteroátomo y que eventualmente está sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C6 y/o con -C(O)-R 7 , y R 7 representa un radical alquilo C 1-C 6 , y R 8 , R 9 , R 10 , independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C 1-C 6, y R 11 y R 12 , independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C 1-C 6, que eventualmente está sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, -alcoxi C 1-C 3, -NR 8 R 9 o heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C 1-C 3 o - C(O)-R 7 , así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros

La presente invención se refiere a derivados de amida del ácido 2-aril-tiazol-4-carboxílico y a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes biológicos

Para numerosas enfermedades inflamatorias crónicas tales como, p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y esclerosis múltiple es co-responsable un sistema inmune suprarreactivo. Mediante una liberación incrementada de citoquinas proinflamatorias se producen lesiones de estructuras de tejidos propias del cuerpo. En este caso, es de crucial importancia el concierto de sistema inmune innato y adaptativo (Akira et al., 2001). Una modulación del sistema inmune con sustancias que interfieren en la activación de células del sistema inmune innato y/o del sistema inmune adaptativo, actúa de forma anti-inflamatoria y, por consiguiente, puede atenuar el fenotipo patológico en las enfermedades arriba mencionadas a modo de ejemplo. La inmunidad innata (“innate immunity”) se basa en que microorganismos tales como bacterias y virus presentan determinadas características inherentes, a través de las cuales son reconocidos por el sistema inmune y, seguidamente, activan a éste. Son reconocidos determinados patrones asociados a patógenos (“pathogen associated molecular pattern PAMPs”). Los PAMPs son reconocidos por los “receptores de reconocimiento de patrones” (PRR – Pattern recognition receptors”), a los que pertenecen también receptores similares a Toll (TLR – Toll Like Receptors) (Janeway y Medzhitoy, 2002). Los TLRs son homólogos a la proteína del receptor de Drosophila “toll”. El hombre tiene diez TLRs diferentes. Los TLR uno y seis son co-receptores para TLR2. TLR2 reconoce, entre otros, lipoproteínas y lipopéptidos. TLR3 reconoce ARN de doble cadena. TLR4 reconoce, entre otros, LPS de bacterias gram-negativas y ácido lipoteicoico de bacterias gram-positivas. TLR5 reconoce flagelina. TLR9 reconoce motivos de CpG en ADN bacteriano (O'Neill, 2006). Los co-receptores pueden continuar modificando las capacidades de reconocimiento de TLRs (Jiang et al., 2005).

IL-1/-18, transducción de señales por TLR

Los TLRs están emparentados en la transmisión de señales con receptores de citoquinas IL-1/ IL-18. IL-1 (“pirógeno endógeno”) estimula fuertemente la inflamación e induce fiebre. Miembros de la superfamilia IL-1R/TLR tienen un dominio TIR (receptor toll/IL-1). El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos y contiene tres motivos de secuencia conservados. Proteínas portadoras de dominios TIR se unen a través de una interacción proteína-proteína (O'Neill et al., 2005). La subclase uno (familia IL-1R) contiene tres dominios similares a Ig, el receptor es un heterodímero. A él pertenecen los receptores uno y dos de IL-1, el co-receptor RAcP de IL-1 y las correspondientes proteínas del sistema IL-18. La subclase 2 (familia TLR) contiene motivos ricos en leucina. Receptores similares a toll forman homodímeros o heterodímeros.

Después de la activación de los receptores TLR o bien IL-1, -18 por parte de los correspondientes ligandos se pone en marcha una cascada de señales de múltiples etapas. El complejo de receptores de TLR o bien IL-1, -18 interactúa a través de contactos TIR/TIR con la proteína del adaptador MyD88. La “quinasa del receptor asociada a IL-1” (IRAK-1 - IL-1 associated receptor kinase) tiene normalmente ligada a Tollip (proteína interactuante Toll) que probablemente actúa como una molécula debilitante (“silenciadora”). IRAK/Tollip se fija al complejo activo TLR/IL-1R. MyD88 desplaza a Tollip, con lo que es activado IRAK1 e IRAK-4, lo más probablemente en forma de dímeros, mediante transfosforilación. IRAK activo abandona el receptor y se fija en el citoplasma a la molécula de adaptador TRAF (Barton y Medzhitov, 2003). A través de TRAF se ubiquitinan otras proteínas. A través de un mecanismo desconocido, Ub-TRAF conduce a la autofosforilación de la S/T-quinasa TAK1 (una MAP quinasa quinasa-quinasa). TAK1 fosforila IκB (activación de NF-κB) y MKK6. Esta última es la responsable de la activación de las MAP quinasas p38 y JNK. NF-κB fue identificado como factor nuclear para la expresión de la cadena ligera de anticuerpos kappa en células B, pero participa asimismo en la regulación de muchos otros genes. NF-κB es retenido en estado inactivo en el citoplasma, en donde está fijado al inhibidor IκB (Deng et al., 2000). La fosforilación de IκB determina que el inhibidor IκB sea degradado proteolíticamente y que el factor de transcripción pueda desplazarse al núcleo. NF-κB es un heterodímero a base de las subunidades p65 (Rei) y p50 (Bäuerle y Henkel, 1994). Existen varios miembros de esta familia que pueden cooperar de modo diferente. NF-κB solo no puede desencadenar la transcripción. Para la activación de genes son necesarios co-activadores de la transcripción tales como, por ejemplo, p300 y CBT (Akira y Takeda, 2004) Después de efectuada la activación de receptores que contienen el dominio TIR se produce, entre otros, una liberación de citoquinas inflamatorias tales como, p. ej. IL-1, IL-6, IL-23 y TNF-alfa (Adachi et al., 1998).

El estado de la técnica estructuralmente más próximo lo forman las estructuras de las siguientes solicitudes de patente:

En el documento WO2007/016292 se describen derivados de amida del ácido N-aril-2-ariltazol-4-carboxílico como moduladores de biopelículas (moduladores de películas de bacterias) que, en virtud del sistema de anillas C-D bicíclico, son distintos de los compuestos aquí reivindicados. En el documento WO2007/035478 se dan a conocer compuestos que, en lugar de un grupo carboxamida, presentan un grupo carboxilo en posición orto. En el documento US 6.274.738 se describen derivados de amida del ácido N-aril-2-piridiltiazol-4-carboxílico en calidad de compuestos que modulan la ADN primasa. No obstante, estos compuestos no presentan en el grupo Narilo, grupo aminocarbonilo alguno que se encuentre en posición orto con respecto a la unidad de amida del ácido piridiltiazol-4-carboxílico. Además de ello, en el documento US 4.879.295 se dan a conocer N-tetrazoliltiazolcarboxamidas. Derivados de tiazolamida se mencionan en el documento WO2006/122011 como inhibidores de la replicación de virus. En el documento WO2005/048953 se describen derivados de tiazolamida enlazados con una unidad de isoxazol en calidad de inhibidores de quinasa. Las estructuras se diferencian, no obstante, de las estructuras de la presente invención. También los compuestos dados a conocer en el documento WO2007/052882 no presentan grupo aminocarbonilo alguno en posición orto con respecto al grupo aminocarboniltiazol. Una característica particular de los compuestos descritos en el documento WO2004/072025 es, en contraposición a las estructuras dadas a conocer aquí, un anillo de pirrolidina que, adicionalmente, se presenta enlazado además con otro sustituyente (tal como, p. ej., un grupo dimetilamino) a través de un átomo de nitrógeno.

En los documentos WO200512256, WO200677424, WO2006077425 y WO200677428 se dan a conocer derivados de pirazol en calidad de inhibidores de quinasa. Entre otros, se describen también estructuras en las que una 25 tiazolamida está enlazada con la unidad de pirazol, en donde, no obstante, ninguno de los átomos de nitrógeno del pirazol se presenta metilado y la unidad de pirazol tampoco está sustituida con un grupo aminocarbonilo (C(O)NH2).

Pirazolamidas que, sin embargo, se presentan enlazadas al mismo tiempo con una unidad urea, se describen en el documento WO2005/37797.

30 En el documento WO2005/115986 se reivindican piridinamidas, no estando sin embargo previsto enlaces con heterociclos con contenido en azufre tal como tiazol.

Estructuralmente distintos a los compuestos descritos en esta memoria son también las piridinamidas descritas en el 35 documento WO2005/049604, en virtud del enlace con un anillo de fenilo sustituido con oxígeno.

En el documento EP1666455 se describen amidas con una estructura de carboxamida adicional, en donde el sustituyente R1 no puede ser un grupo aminocarbonilo.

40 Partiendo de este estado conocido de la técnica, la misión de la presente invención consiste en proporcionar otras estructuras para la terapia, en particular para la inmunomodulación.

La misión se resuelve mediante compuestos de la formula general (I), con los módulos A, B, C y D,

**(Ver fórmula)**

en la que

los... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la formula general (I), con los módulos A, B, C y D,

**(Ver fórmula)**

en la que los módulos B y D están en posición orto uno respecto de otro y Q1 representa un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) -O-SO2-NR5R6, -SO2-R7, -SO2-NR5R6

(iii) -C(O)-OR10, -C(O)-R7, -C(O)-fluoro-alquilo C1-C3, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)-R7 o

(iv) un radical alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6 o un radical fluoro15 alcoxi C1-C6, o

(v) un radical alquilo C1-C6, cuando Q1 representa un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado,

en donde (iv) y/o (v) pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces, de forma igual o diferente, con alcoxi C1-C3, hidroxi, -C(O)-OR10 o -NR8R9, y Q2 representa un anillo de arilo, heteroarilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, y R3 y R4, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno o -NR11R12, o

(ii) un radical alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, que en cada caso pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, alcoxi C1-C3, -NR8R9 o

25 heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C3 o -C(O)-R7, y

R5 y R6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que está eventualmente sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, -alcoxi C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C3 o

- C(O)-R7, o

R5 y R6 forman, alternativamente en común con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 a 7 miembros, que, eventualmente de forma adicional al átomo de nitrógeno contiene otro heteroátomo y que eventualmente está sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C6 y/o con -C(O)-R7, y

R7

representa un radical alquilo C1-C6 , y R8, R9, R10, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, y R11 y R12, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que

eventualmente está sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, -alcoxi 40 C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con alquilo C1-C3 o

- C(O)-R7, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

2. Compuestos de la formula general (I), con los módulos A, B, C y D, en la que Q1 representa un anillo de fenilo, benzodioxolilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4

dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, indanonilo o un anillo de 2,3-dihidroindolilo, y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) -SO2-R7,

(iii) un radical alcoxi C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, o

(iv) un radical alquilo C1-C6, cuando Q1 representa un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado, y

Q2 representa un anillo de fenilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3,4tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-1Hisoindolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinilo, 2,3dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo o un anillo de 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,

R3 y R4, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno, -NR11R12, o

(ii) un radical alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,

en cada caso eventualmente sustituido con morfolina o -NR8R9,

en donde

R5 y R6, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que puede estar eventualmente sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con hidroxi, -NR8R9, halógeno o alcoxi C1-C3, y

R7 representa un radical alquilo C1-C4, y R8 y R9, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, y R11 y R12, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, que

eventualmente está sustituido una o varias veces, de forma igual o diferente, con morfolina o con –N(CH3)2, -NH-CH3 o –NH-C2H5,

así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

3. Compuestos de la fórmula general (I) con los módulos A, B, C y D según la reivindicación 1 ó 2, en la que Q1 representa un anillo de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un anillo de 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-7-ilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

4. Compuestos de la fórmula general (I) con los módulos A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno, ciano o

(ii) -SO2-R7, o

(iii) un radical alcoxi C1-C6 o

(iv) un radical alquilo C1-C6, cuando Q1 representa un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, en donde R7 representa un radical alquilo C1-C3, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

5. Compuestos de la fórmula general (I) con los módulos A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Q2 representa un anillo de fenilo, pirazolilo o un anillo de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

6. Compuestos de la fórmula general (I) con los módulos A, B, C y D según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R3 y R4, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6,

5 así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

7. Compuestos de la fórmula general (I) con los módulos A, B, C y D, en los que los módulos B y D están en posición orto uno respecto de otro y Q1 representa un anillo de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un anillo de 3,4

10 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, y R1 y R2, independientemente uno de otro, representan

(i) hidrógeno, halógeno, ciano o

(ii) -SO2-R7,

(iii) un radical alcoxi C1-C6 o (iv) un radical alquilo C1-C6, cuando Q1 representa un anillo heteroarilo bicíclico hidrogenado,

Q2 representa un anillo de fenilo, pirazolilo o un anillo de 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinilo, y

R3 y R4, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en donde R7 representa un radical alquilo C1-C3, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, a saber (3-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-amida del ácido 2-(3-metanosulfonil-fenil)-tiazol-4-carboxílico N-[5-(aminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)-4-metilfenil]-2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)-4-clorofenil]-2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)fenil]-2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-4-tiazolcarboxamida amida del ácido 2-{[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-tiazol-4-carbonil]-amino}-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-3-carboxílico N-[2-(aminocarbonil)fenil]-2-(3,4-metilendioxifenil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)fenil]-2-(3-metilsulfonilfenil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)fenil]-2-(3-cianofenil)-4-tiazolcarboxamida N-[2-(aminocarbonil)fenil]-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-tiazolcarboxamida amida del ácido N-[2-(aminocarbonil)-5-metilfenil]-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-tiazol-4-carboxílico

35 9. Procedimiento para la preparación de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por la reacción de compuestos intermedios de la fórmula (III) con compuestos intermedios de la fórmula (II) con ayuda de un reactivo de acoplamiento de amida

40 .

**(Ver fórmula)**

en donde Q1, Q2, R1, R2, R3 y R4 poseen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7.

45 10. Procedimiento para la preparación de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por la reacción de compuestos intermedios de la fórmula (IV) con compuestos intermedios de la fórmula (II) en presencia de una base

**(Ver fórmula)**

en donde Q1, Q2, R1, R2, R3 y R4 poseen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8, con las etapas parciales a) reacción de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico con compuestos intermedios de la fórmula (II) mediante un reactivo de acoplamiento de amida para dar compuestos intermedios de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

b) reacción de los compuestos intermedios de la fórmula (V) con ácidos borónicos o ésteres pinacólicos del ácido borónico en el marco de una reacción de Suzuki-Miyaura para dar compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en donde Q1, Q2, R1, R2, R3 y R4 poseen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7.

20 12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamentos.

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.

25 14. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamentos contra enfermedades que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.

15. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8.