INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS.

Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Ver fórmula)**en la que cada uno de G1 y G2 es una estructura de anillo monocíclico que comprende hasta 7 átomos en el anillo,

cada uno seleccionado independientemente entre cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura de anillo opcionalmente sustituida independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquil sulfona, haloalquil sulfona, alquilcarbamato, alquilamida, donde cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi o haloalcoxi; B se selecciona entre un enlace directo, O, alquilo (C1-6) o heteroalquilo (C1-6); R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C16); R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo (C1-3); R6 se selecciona entre H, alquilamino (C1-3), o R6 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Opcionalmente, R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R2 y R3 forman un anillo de 5 miembros, o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SE2002/000478.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: ERIKSSON, ANDERS, LUNDKVIST, MICHAEL, ZLATOIDSKY, PAVOL, LEPISTO, MATTI, MUNCK AF ROSENSCHOLD,MAGNUS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 13 de Marzo de 2002.

Fecha Concesión Europea: 13 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D233/76 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos al tercer átomo de carbono del ciclo.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. fenitoína.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D233/78 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4166 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. fenitoína.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D233/78 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, así como a su uso.

Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas metaloproteinasas. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números han aumentado drásticamente en los últimos años. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y las proteínas de desprendimiento de ectodermo (shedasas) tales como las enzimas convertidoras del TNF (ADAM10 y TACE); la familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de endotelina y la familia de enzimas convertidoras de angiotensina.

20 Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas que implican la remodelación de tejidos tales como el desarrollo embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos de matriz tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento o secreción de mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico post-traduccional, o desprendimiento, de proteínas de membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de baja afinidad para la

30 IgE (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279). Las metaloproteinasas se han asociado con muchas enfermedades o trastornos. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estas enfermedades o afecciones, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como inflamación de las articulaciones

(especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades asociadas con la 5 degradación incontrolada de la matriz extracelular tales como osteoartritis; en enfermedades de reabsorción del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación aumentada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel, enfermedades postoperatorias 10 (tales como anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como reestenosis y ateroesclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas

15 (EPOC). La MMP12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, fue clonada inicialmente en el ratón por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995, MMP12 se expresa preferentemente en macrófagos activados, y se ha demostrado que se secreta de macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824], así como en células espumosas en lesiones ateroescleróticas [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo en ratón de EPOC se basa en la exposición de los ratones a humo de cigarrillo durante seis meses, dos cigarrillos por día seis días por semana. Los ratones de tipo silvestre desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando los ratones knock-out para MMP12 se ensayaron en este modelo, no desarrollaron un enfisema significativo, lo que indica claramente que MMP12 es una enzima clave en la patogénesis de EPOC. El papel de las MMP tales como MMP12 en EPOC (enfisema y bronquitis) se analiza en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se ha descubierto que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en las placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 1021836-39: suplemento S, 31 de octubre, 2000].

La MMP13 o colagenasa 3, se clonó inicialmente a partir de una genoteca de ADNc derivada de un tumor de mama [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. Los análisis por PCR-ARN de ARN de una serie amplia de tejidos indicaron que la expresión MMP13 estaba limitada a carcinomas de mama ya que no se encontró en fibroadenomas de mama, glándulas mamarias normales o inactivas, placenta, hígado, ovario, útero, próstata o glándula parótida o en líneas celulares de cáncer de mama (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Después de esta observación se ha detectado MMP13 en queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] y tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]. Estos resultados sugieren que MMP13 se secreta por células epiteliales transformadas y puede estar implicada en la degradación de matriz extracelular e interacción de matriz celular asociada con metástasis

15 especialmente como se observa en lesiones invasivas de cáncer de mama y en el crecimiento epitelial maligno en carcinogénesis de piel. Datos publicados recientemente sugieren que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros tejidos conectivos. Por ejemplo, en concordancia con la especificidad de sustrato y la preferencia para degradar colágeno tipo II de MMP13 [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], se ha creado la hipótesis de que MMP13 desempeña un papel durante la osificación primaria y el remodelado esquelético [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N, Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], en enfermedades destructoras de las articulaciones tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399]; y durante el aflojamiento aséptico de las prótesis de cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha implicado a MMP13 en la periodontitis

30 crónica del adulto porque se ha localizado en el epitelio de tejido gingival humano con mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499] y en el remodelado de la matriz colagenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101]. La MMP9 (Gelatinasa B; Colagenasa de tipo IV de 92 kDa; Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que se purificó por primera vez, y después se clonó y se secuenció, en 1989 [S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 1721317221; errata publicada en J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (En: Matrix Metalloproteinases. 1998, Editado por W.C. Parks & R.P. Mecham. págs. 115 - 148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se extraen de lo revisado por T.H. Vu y Z. Werb (1998).

La expresión de MMP9 se limita normalmente a unos cuantos tipos de células, que incluyen trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin 10 embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos de células con varios mediadores, que incluyen la exposición de las células a factores...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de G1 y G2 es una estructura de anillo monocíclico que comprende hasta 7 átomos en el anillo, cada uno seleccionado independientemente entre cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura de anillo opcionalmente sustituida independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquil sulfona, haloalquil sulfona, alquilcarbamato, alquilamida, donde cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi o haloalcoxi; B se selecciona entre un enlace directo, O, alquilo (C1-6) o heteroalquilo (C1-6); R2 se selecciona entre H, alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) o heteroaril-alquilo (C16); R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo (C1-3); R6 se selecciona entre H, alquilamino (C1-3), o R6 es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Opcionalmente, R3 y R4 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R4 y R6 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, o R2 y R3 forman un anillo de 5 miembros, o R2 y R6 forman un anillo de 5 miembros.

2. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es un enlace directo u O.

3. Un compuesto de la fórmula n de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R3 y R4 es H.

4. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H, bencilo o metilenpiridina.

5. Un compuesto de la fórmula II de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 10 cada uno de G1 y G2 se selecciona entre un arilo o un heteroarilo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una o más enzimas de metaloproteinasa.

20 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 y R6 forman un anillo de 5 miembros y en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-clorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona;

30 5-(1-{[4-(4-metilfenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-metoxifenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5-(1-{[4-(4-cianofenoxi)fenil]sulfonil}pirrolidin-2-il)imidazolidin-2,4-diona.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la enfermedad o afección 35 se selecciona entre asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis (tal como artritis reumatoide y osteoartritis), aterosclerosis y reestenosis, cáncer, invasión y metástasis, enfermedades que implican la destrucción de tejidos, aflojamiento de prótesis de articulaciones de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal, endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la matriz extracelular, insuficiencia cardiaca, aneurismas aórticas, enfermedades relacionadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (EM) y trastornos hematológicos.


 

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