INHIBIDORES DE MALONIL-COA DECARBOXILASA ÚTILES COMO MODULADORES METABÓLICOS.

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4:

**Fórmula** cuando R2 es: **Fórmula** entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4: **Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/001789.

Solicitante: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, UKIMA 5-CHOME, KITA-KU TOKYO, 115-8543 JAPON.

Inventor/es: ZHANG, LIN, NADZAN, ALEX, CHENG,JIE,FEI, CHEN,MI, ARRHENIUS,THOMAS, LOPASCHUK,GARY, DYCK,JASON, HUANG,Yujin, PENULIAR,Richard, WALLACE,David.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Enero de 2002.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/16 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • C07C215/24 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › y acíclica.
  • C07C233/22 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de una estructura carbonada que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C307/10 C07C […] › C07C 307/00 Amidas de ácidos sulfúricos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfato han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos sulfamida unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C323/14 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica e insaturada.
  • C07C33/48 C07C […] › C07C 33/00 Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › con insaturación diferente a la de los ciclos aromáticos.
  • C07D233/64 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
  • C07D239/42 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D261/04 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D261/08 C07D 261/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D277/46 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › por ácidos carboxílicos o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D277/48 C07D 277/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbonilguanidinas.
  • C07D277/52 C07D 277/00 […] › a átomos de azufre, p. ej. sulfamidas.
  • C07D285/135 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Atomos de nitrógeno.
  • C07D307/46 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de oxígeno doblemente enlazados, o dos átomos de oxígeno unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07F9/6539 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Ciclos de cinco miembros.

Clasificación PCT:

  • A61K31/16 A61K 31/00 […] › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • C07D261/04 C07D 261/00 […] › que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
  • C07D277/46 C07D 277/00 […] › por ácidos carboxílicos o sus análogos de azufre o nitrógeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2362270_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables así como a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos útiles en el tratamiento de algunas enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de la enzima malonil-coenzima decarboxilasa (malonil-CoA, MCD,). En particular la invención se refiere a compuestos y composiciones y a los procedimientos para la profilaxis, gestión y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, y obesidad mediante la inhibición de la malonil-coenzima A decarboxilasa.

ANTECEDENTES

Malonil-CoA es un importante intermediario metabólico producido por la enzima Acetil CoA Carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, adipocitos, y otros tejidos, malonil-CoA es un sustrato de la ácido graso sintasa (FAS). ACC y la malonil-CoA se encuentran en el músculo esquelético y en el tejido del músculo cardiaco, donde los niveles de ácido graso sintasa son bajos. La enzima malonil-CoA decarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA y regula por tanto los niveles de malonil-CoA Se ha descrito la actividad de la MCD en una amplia gama de organismos, que incluye procariotas, pájaros, y mamíferos. Se ha purificado de la bacteria Rhizobium trifolii (An y col, J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999)), de glándulas uropigiales de las aves acuáticas (Buckner, y col., Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976); Kim y Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190: 585 (1978)), de mitocondria de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978)), de glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978)), de células β de páncreas de rata (Voilley y col., Biochem. J. 340: 213 (1999)) y de gansos (Anser anser) (Jang y col., J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia en MCD conduce a la clonación de un gen humano homólogo al de los genes MCD de gansos y ratas (Gao y col., J. Lipid. Res. 40: 178 (1999); Sacksteder y col., J. Biol. Chem.

274: 24461(1999); FitzPatrick y col., Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999)). Se observe un único ARNm de MCD mediante análisis de Transferencia Northern. Se encuentran elevados niveles de expresión de ARNm en músculo y tejidos cardiacos, seguidos por hígado, riñón y páncreas, con cantidades detectables en todos los otros tejidos examinados.

Malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT-I), una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. CPT-I es la enzima que limita la velocidad en la oxidación de ácidos grasos y que cataliza la formación de acil-carnitina, que se transporta desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acil carnitina translocasa. En el interior de la mitocondria, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren hacia la forma CoA por una enzima complementaria, CPT-II, y, en la mitocondria, acil-CoA entra en la ruta de la β-oxidación generando acetil-CoA. En el hígado, se producen elevados niveles de acetil-CoA, tras por ejemplo, una comida, lo que conduce a elevados niveles de malonil-CoA, que inhiben CPT-I, lo que evita, por tanto, el metabolismo de las grasas y favorece, la síntesis de grasas. De manera inversa, el metabolismo de los ácidos grasos favorece bajos niveles de malonil-CoA permitiendo el transporte de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria. Por tanto, la malonil-CoA es un metabolito que juega un papel central en el equilibrio de la síntesis de ácidos grasos y en la oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343: 5050-515 (1999)). Un reciente trabajo indica que la MCD es capaz de regular los niveles de malonil-CoA citoplasmáticos así como mitocondriales [Alam y Saggerson, Biochem J. 334: 233-241 (1998); Dyck y col., Am J Physiology 275: H2122-2129 (1998)].

Aunque la malonil-CoA está presente en músculo y tejidos cardiacos, se han detectado únicamente bajos niveles de FAS en estos tejidos. Se cree que el papel de malonil-CoA y MCD es estos tejidos es para regular el metabolismo de los ácidos grasos. Se consigue esto mediante la inhibición de la malonil-CoA de las isoformas del músculo (M) y del hígado (L) de CPT-1, que están codificadas por distintos genes. (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244: 1-14 (1997)). La isoforma muscular es más sensible a la inhibición de la malonil-CoA (CI50 0,03 µM) que la isoforma del hígado (CI50 2,5 µM). Se ha descrito la regulación de la malonil-CoA de CPT-I en el hígado, corazón, músculo esquelético y células β del páncreas. Además, se ha descrito también la actividad de la acil-CoA transferasa sensible a malonil-CoA presente en microsomas, quizás parte de un sistema que libera grupos acilo en el retículo endoplásmico. (Fraser y col., FEBS Lett. 446: 69-74 (1999)).

Enfermedades cardiovasculares: el corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, la captación y el metabolismo de la glucosa proporcionan la fuente principal de combustible para el corazón. En estado de ayunas, los tejidos adiposos proporcionan lípidos, y la captación y el metabolismo de los ácidos grasos regulan en defecto el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermedio por los niveles de suero de los ácidos grasos y de la glucosa comprende el ciclo glucosa-ácido graso (Randle y col., Lancet, 1: 785-789(1963)). En condiciones isquémicas, el limitado suministro de oxígeno reduce la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa y reduce la cantidad de ATP producido por la fosforilación oxidativa en los tejidos cardiacos. En ausencia de oxígeno suficiente, aumenta la glucólisis en un intento de mantener los niveles de ATP y una acumulación de lactato y una caída en los resultados del pH intracelular. Se gasta energía aumentando la homeostasis iónica, y se produce la muerte de miocitos celulares como resultado de los niveles de ATP anormalmente bajos y de la osmolaridad celular perturbada. Adicionalmente, la AMPK activada durante la isquemia fosforila, y de esta manera inactiva la ACC. Los niveles de malonil-CoA cardiacos caen, aumenta por tanto la actividad de CPT-I y se ve favorecida la oxidación de los ácidos grasos respecto de la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores en el tejido cardiaco son la eficacia aumentada del ATP/ moles de oxígeno de la glucosa en comparación con los ácidos grasos y, de manera más importante, el acoplamiento aumentado de la glucolisis para la oxidación de la glucosa que da como resultado la reducción neta de los protones quemados en el tejido isquémico.

Numerosos estudios clínicos y experimentales indican que el cambio en el metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de la glucosa es una solución eficaz para disminuir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, tal como, pero sin limitarse a, isquemia de miocardio (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Algunos fármaco antiangina químicamente probados que incluyen perhexilina y amiodorano inhiben la oxidación de los ácidos grasos mediante la inhibición de CPT-I (Kennedy y col., Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996)). Los fármacos antianginales ranolazina, actualmente en ensayos químicos en Fase III, y trimetazidina, muestran inhibir la β oxidación de los ácidos grasos (McCormack y col., Genet. Pharmac. 30: 639 (1998), Pepine y col., Am. J. Cardiology 84: 46 (1999)). Trimetazidina ha demostrado inhibir específicamente la 3-cetoacetil CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos. (Kantor y col., Circ. Res. 86:580-588 (2000)). Dicloroacetato aumenta la oxidación de la glucosa estimulando el complejo de la piruvato deshidrogenasa y mejora la función cardiaca en aquellos pacientes con enfermedades de la arteria coronaria (Wargovich y col., Am. J. Cardiol. 61: 65-70 (1996)). La inhibición de la actividad de CPT-I a través del aumento en los niveles de malonil-CoA con inhibidores MCD, daría como resultado no solo un procedimiento novedoso, sino también mucho más seguro, en comparación con otros pequeños inhibidores de la molécula de CPT-I, para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La mayor parte de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípidos se producen en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis de triacil glicerol (TAG) dirigida a la secreción en el interior... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

5 en la que R2 es: 10 o 15 en la que: cuando R2 es:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4: (continuación)

R3 R4 H i-Pr-H PhCH2CH2 H Ph4-Py-CH2 -Pyn-BuCH3 n-BuiPr2-Furanil-CH2 i-Pr3-Py-CH2 iPrn-Bu4-Py4-Py-CH2 i-Pr 2-Py-CH2 i-Prn-Bun-Pr-Bni-Prn-Bu-Ph4-Py-CH2 CH3 -Eti-Pr-EtCH3 4-Ciano-BnCH3 4-Ciano-Bn- CH(Ph)CH2CO2H 4-Ciano-Bni-Pr2-(1-Metil-1H-imidazolil)I-PrCH2 2-Tiazolil-CH2 i-Pr4-MeO(O)C-Bni-Pr4-Cloro-Bni-Pr4-HO(O)C-Bni-Pr3,4-Dicloro-BnI-Pr4-(5H-tetrazol-5-il)-Bni-Pr4-Metanosulfonil-Bni-Pr4-(2-Carboxi-vinil)-Bni-Pr4-Metoxi-Bni-Pr4-Ciano-Bn4-Py4-Ciano-Bn- CH2CH2C(CH3)2CO2H 4-MeBni-Pr4-Ciano-Bn- CH2CH2CO2H R3 R4 4-Ciano-Bn- (CH2)3CO2H 4-MeO2C-Bn4-Py-Phi-Pr-Ph4-PyMeOCH2CH2 i-Pr4-HO(O)C-Bn3,5-Dicloro-Ph4-HO(O)C-Bn4-Bromo-Ph2-Py-CH2 3,5-Dicloro-Ph2-Py-CH2 4-Bromo-Ph4-Ciano-Bn- CH(Ph)CH2CH2-COOH 4-Ciano-Bn- CH2CH2CH(Ph) COOH 4-Ciano-Bn- CH2C(CH3)2CH2-CO2H 14-Ciano-Bn- CH2CH(Ph)CO2H

y 5 cuando R2 es:

**(Ver fórmula)**

entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4:

10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

R3 R4 n-Bu-Et-Etc-Hexil4-CianoBnc-Hexil4-CianoBnn-Pr4-CianoBni-Pr4-CianoBnEtOC(O)CH2 n-Buc-Hexil-Et-Et4-Py-CH2 -Et

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1: que tenga la fórmula:

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1: que tenga la fórmula: 4. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que

R2' se selecciona entre R9C(=O)-, bromo, pirrolidin-1-il, 3-isopropil-1-pentil-ureido, p-tolil, p-CN-Ph, 5-metilfuril, pbromo-Ph, y 5-(1-Me-2-Cl-pirrolil), en la que R9 se selecciona entre: 1-metil-hexil-NH-, piridin-4il-metil-N(Et)-, (i-Pr)2N-, (i-Bu)2N-, PhCH2CH2N(Me)-, tBuOC(O)CH2CH2NH-, BnNH, (2-piridin-2-il-etil)-N(Me)-, HOCH2CH2N(Et), Et(Ph)N(Me), EtOC(O)CH2N(Bn), HO(O)CCH2CH2NH, EtOC(O)CH2CH2NH, 1-(2-Et-piperidinil), 1-(2-Me-pirrolidinil), bis-(2-etil-hexil)N, t-BuOC (O)CH(i-Pr)NH, MeOC(O)CH2CH2COCH2NH, t-BuOCOCH(Bn)NH, 1-Azepanil, 1-piperidinil, 1-(2-metil-aziridinil), (5-tbutoxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il), (isoamil)2N, t-BuOC(O)CH2CH2N(i-Bu), EtOC(O) CH2NH, EtOC(O)(CH2)3NH, 1-azetidinil, 1-pirrolidinil, 1-(2,5-dimetil-pirrolidinil), (2-Oxa-5-aza-biciclo[2,2,1] hept-5-il), i-BuNH, c-PrCH2N(n-Pr), 2-etil-hexil-N(piridin-2-ilmetil)N, t-BuCH2CH2NH, EtOC(O)CH2CH (CO2Et)NH, EtOC(O)CH(i-Bu)NH, t-BuOCO(CH2)2CH(CO2Me)NH, 1-(2-CO2Me)-piperidinil, piridin-2-ilmetil-NH, piridin-3-ilmetil-NH, piridin-4-ilmetil-NH, piridin-2-il-NH, piridin-3-il-metil-N(Me), (EtO)2C(O)CH(Me)NH, i-BuN(Me), t-BuOC(O)CH(s-Bu)NH-, etoxi, hidroxil, y 4-cloro-fenil-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4 seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes:

N-etil-N{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzamida; 2-metil-N-(piridina-3-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; 2-metil-N-(piridina-4-ilmetil)-N-[5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; N-[(4-cianofenil)metil]-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluormetil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-(piridin-4-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il; piridina-4-carboxamida; N-[(4-cianofenil)metil]-2-metil-N{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il} propanamida; 2metilN-(1,3tiazol2ilmetil)-N{5-[2,2,2trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} propanamida; 4-[((2-metilpropanoil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)metil]benzoato de metilo; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(1-metiletil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; ácido 4-[((2metilpropanoil) {5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il] amino) metil] benzoico; 2-metil-N-{[4-(metilsulfonil(fenil]metil}-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; N-[(4-cianofenil)metil]-1-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}piridina-4carboxamida; ácido 5-([(4cianofenil) metil] {5-[2,2,2trifluoro1hidroxi1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} amino)2,2dimetil-5

oxopentanoico; ácido 4-([4-cianofenil)metil]{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(triflurometil(etil]-1,3-tiazol-2-il]amino)-4-oxobutanoico; 4-[((piridina-4-ilcarbonil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino) metil]benzoato de

metilo; ácido 4-[((3,5dicholrobenzoil) {5-[2,2,2trifluoro1hidroxi1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} amino) metil] benzoico; ácido 4-[((4-bromobenzoil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)metil]benzoico; ácido 5-((4-cianobencil) {5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)-5-oxo-2-fenilpentanoico; N'-etil-N-(piridina-4-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; N-[(4-cianofenil)metil]-N-ciclohexil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2il}urea; N-{4-cianofenil)metil-N'-propil-N-{5-[2,2,2-trifluro-1-hidroxi-1-triflurometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; N-[([4-cianonfenil)metil]{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino) carbonil]glicinato de etilo; N-Butil-N'-etil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(triflurometil)etil]-1,3-tizaol-2-il}urea; 4-cloro-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil(etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida; 4-fluoro-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida; piridin-4-ilmetil{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}formamida; N,N-bis(2-metilpropil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihyroisoxazol-3-carboxamida; 3-[({5-[2,2m2-trifluoro-1-hidroxi-1-(triflurometil)etil]-4,5-dihidroisoxzol-3-il}carbonil)amino]propanoato de 1,1

dimetiletilo; 3-metil-2-[({5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il} carbonil)amino]butanoato de 1,1

dimetiletilo ; N-(2-etilhexil)-N-(piridina-2-ilmetil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida; N-(1-metilhexil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxaole-3-carboxamida; N-(piridin-3-ilmetil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida; N-[(6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il)metil]-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3

carboxamida; éster terc-butílico del ácido 3-metil)-2-{[5-(2,2,2trifluoro1hidroxi-1-(trifluorometil)etil)4,5dihidroisoxazol-3-carbonil]

amino}-pentanoico; 4-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihyroisoxazol-3-il}benzonitrilo; 4-cloro-fenil)-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-isoxazol-3-il]metanona; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-pirrolidin-1-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propan-2-ol; y 3-isopropil-1-pentil)-1-[5(2,2,2-trifluoro-1hidroxi-1-triflurometil-etil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-urea.

6. Un compuesto seleccionado entre:

N-etil-2-metil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil-]-1,2,4-tiadiazol-3-il}propanamida; 1-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]furan-2-il}pentan-1-ona; 5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]pirimidin-2-il-carbamato de 1,1-dimetiletilo; (4-cloro-fenil)-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-isoxazol-3-il]metanona; dietil 5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il-amidofosfato; y 4-cloro-N-{5-[2,2,2,-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]1,3-tiazol-2il}bencenosulfonamida

o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

7. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7 en la fabricación de un medicamento para tratar y prevenir enfermedades moduladas mediante la inhibición de la malonil-CoA decarboxilasa en un paciente.

8. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7 en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grados y la glucosas mediadas mediante la inhibición de la malonil-CoA decarboxilasa en un paciente.

9. Una composición farmacéutica para inhibir la malonil-CoA decarboxilasa que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en asociación a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

 

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