Un compuesto de fórmula: **Fórmula** entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4:

**Fórmula** cuando R2 es: **Fórmula** entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4: **Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables así como a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos útiles en el tratamiento de algunas enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de la enzima malonil-coenzima decarboxilasa (malonil-CoA, MCD,). En particular la invención se refiere a compuestos y composiciones y a los procedimientos para la profilaxis, gestión y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, y obesidad mediante la inhibición de la malonil-coenzima A decarboxilasa.

ANTECEDENTES

Malonil-CoA es un importante intermediario metabólico producido por la enzima Acetil CoA Carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, adipocitos, y otros tejidos, malonil-CoA es un sustrato de la ácido graso sintasa (FAS). ACC y la malonil-CoA se encuentran en el músculo esquelético y en el tejido del músculo cardiaco, donde los niveles de ácido graso sintasa son bajos. La enzima malonil-CoA decarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA y regula por tanto los niveles de malonil-CoA Se ha descrito la actividad de la MCD en una amplia gama de organismos, que incluye procariotas, pájaros, y mamíferos. Se ha purificado de la bacteria Rhizobium trifolii (An y col, J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999)), de glándulas uropigiales de las aves acuáticas (Buckner, y col., Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976); Kim y Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190: 585 (1978)), de mitocondria de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978)), de glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978)), de células β de páncreas de rata (Voilley y col., Biochem. J. 340: 213 (1999)) y de gansos (Anser anser) (Jang y col., J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia en MCD conduce a la clonación de un gen humano homólogo al de los genes MCD de gansos y ratas (Gao y col., J. Lipid. Res. 40: 178 (1999); Sacksteder y col., J. Biol. Chem.

274: 24461(1999); FitzPatrick y col., Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999)). Se observe un único ARNm de MCD mediante análisis de Transferencia Northern. Se encuentran elevados niveles de expresión de ARNm en músculo y tejidos cardiacos, seguidos por hígado, riñón y páncreas, con cantidades detectables en todos los otros tejidos examinados.

Malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT-I), una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. CPT-I es la enzima que limita la velocidad en la oxidación de ácidos grasos y que cataliza la formación de acil-carnitina, que se transporta desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acil carnitina translocasa. En el interior de la mitocondria, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren hacia la forma CoA por una enzima complementaria, CPT-II, y, en la mitocondria, acil-CoA entra en la ruta de la β-oxidación generando acetil-CoA. En el hígado, se producen elevados niveles de acetil-CoA, tras por ejemplo, una comida, lo que conduce a elevados niveles de malonil-CoA, que inhiben CPT-I, lo que evita, por tanto, el metabolismo de las grasas y favorece, la síntesis de grasas. De manera inversa, el metabolismo de los ácidos grasos favorece bajos niveles de malonil-CoA permitiendo el transporte de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria. Por tanto, la malonil-CoA es un metabolito que juega un papel central en el equilibrio de la síntesis de ácidos grasos y en la oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343: 5050-515 (1999)). Un reciente trabajo indica que la MCD es capaz de regular los niveles de malonil-CoA citoplasmáticos así como mitocondriales [Alam y Saggerson, Biochem J. 334: 233-241 (1998); Dyck y col., Am J Physiology 275: H2122-2129 (1998)].

Aunque la malonil-CoA está presente en músculo y tejidos cardiacos, se han detectado únicamente bajos niveles de FAS en estos tejidos. Se cree que el papel de malonil-CoA y MCD es estos tejidos es para regular el metabolismo de los ácidos grasos. Se consigue esto mediante la inhibición de la malonil-CoA de las isoformas del músculo (M) y del hígado (L) de CPT-1, que están codificadas por distintos genes. (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244: 1-14 (1997)). La isoforma muscular es más sensible a la inhibición de la malonil-CoA (CI50 0,03 µM) que la isoforma del hígado (CI50 2,5 µM). Se ha descrito la regulación de la malonil-CoA de CPT-I en el hígado, corazón, músculo esquelético y células β del páncreas. Además, se ha descrito también la actividad de la acil-CoA transferasa sensible a malonil-CoA presente en microsomas, quizás parte de un sistema que libera grupos acilo en el retículo endoplásmico. (Fraser y col., FEBS Lett. 446: 69-74 (1999)).

Enfermedades cardiovasculares: el corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, la captación y el metabolismo de la glucosa proporcionan la fuente principal de combustible para el corazón. En estado de ayunas, los tejidos adiposos proporcionan lípidos, y la captación y el metabolismo de los ácidos grasos regulan en defecto el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermedio por los niveles de suero de los ácidos grasos y de la glucosa comprende el ciclo glucosa-ácido graso (Randle y col., Lancet, 1: 785-789(1963)). En condiciones isquémicas, el limitado suministro de oxígeno reduce la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa y reduce la cantidad de ATP producido por la fosforilación oxidativa en los tejidos cardiacos. En ausencia de oxígeno suficiente, aumenta la glucólisis en un intento de mantener los niveles de ATP y una acumulación de lactato y una caída en los resultados del pH intracelular. Se gasta energía aumentando la homeostasis iónica, y se produce la muerte de miocitos celulares como resultado de los niveles de ATP anormalmente bajos y de la osmolaridad celular perturbada. Adicionalmente, la AMPK activada durante la isquemia fosforila, y de esta manera inactiva la ACC. Los niveles de malonil-CoA cardiacos caen, aumenta por tanto la actividad de CPT-I y se ve favorecida la oxidación de los ácidos grasos respecto de la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores en el tejido cardiaco son la eficacia aumentada del ATP/ moles de oxígeno de la glucosa en comparación con los ácidos grasos y, de manera más importante, el acoplamiento aumentado de la glucolisis para la oxidación de la glucosa que da como resultado la reducción neta de los protones quemados en el tejido isquémico.

Numerosos estudios clínicos y experimentales indican que el cambio en el metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de la glucosa es una solución eficaz para disminuir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, tal como, pero sin limitarse a, isquemia de miocardio (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Algunos fármaco antiangina químicamente probados que incluyen perhexilina y amiodorano inhiben la oxidación de los ácidos grasos mediante la inhibición de CPT-I (Kennedy y col., Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996)). Los fármacos antianginales ranolazina, actualmente en ensayos químicos en Fase III, y trimetazidina, muestran inhibir la β oxidación de los ácidos grasos (McCormack y col., Genet. Pharmac. 30: 639 (1998), Pepine y col., Am. J. Cardiology 84: 46 (1999)). Trimetazidina ha demostrado inhibir específicamente la 3-cetoacetil CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos. (Kantor y col., Circ. Res. 86:580-588 (2000)). Dicloroacetato aumenta la oxidación de la glucosa estimulando el complejo de la piruvato deshidrogenasa y mejora la función cardiaca en aquellos pacientes con enfermedades de la arteria coronaria (Wargovich y col., Am. J. Cardiol. 61: 65-70 (1996)). La inhibición de la actividad de CPT-I a través del aumento en los niveles de malonil-CoA con inhibidores MCD, daría como resultado no solo un procedimiento novedoso, sino también mucho más seguro, en comparación con otros pequeños inhibidores de la molécula de CPT-I, para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La mayor parte de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípidos se producen en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis de triacil glicerol (TAG) dirigida a la secreción en el interior... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4: (continuación)

y 5 cuando R2 es:

**(Ver fórmula)**

entonces son de aplicación las siguientes combinaciones de R3 y R4:

10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1: que tenga la fórmula:

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1: que tenga la fórmula: 4. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que

R2' se selecciona entre R9C(=O)-, bromo, pirrolidin-1-il, 3-isopropil-1-pentil-ureido, p-tolil, p-CN-Ph, 5-metilfuril, pbromo-Ph, y 5-(1-Me-2-Cl-pirrolil), en la que R9 se selecciona entre: 1-metil-hexil-NH-, piridin-4il-metil-N(Et)-, (i-Pr)2N-, (i-Bu)2N-, PhCH2CH2N(Me)-, tBuOC(O)CH2CH2NH-, BnNH, (2-piridin-2-il-etil)-N(Me)-, HOCH2CH2N(Et), Et(Ph)N(Me), EtOC(O)CH2N(Bn), HO(O)CCH2CH2NH, EtOC(O)CH2CH2NH, 1-(2-Et-piperidinil), 1-(2-Me-pirrolidinil), bis-(2-etil-hexil)N, t-BuOC (O)CH(i-Pr)NH, MeOC(O)CH2CH2COCH2NH, t-BuOCOCH(Bn)NH, 1-Azepanil, 1-piperidinil, 1-(2-metil-aziridinil), (5-tbutoxicarbonil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il), (isoamil)2N, t-BuOC(O)CH2CH2N(i-Bu), EtOC(O) CH2NH, EtOC(O)(CH2)3NH, 1-azetidinil, 1-pirrolidinil, 1-(2,5-dimetil-pirrolidinil), (2-Oxa-5-aza-biciclo[2,2,1] hept-5-il), i-BuNH, c-PrCH2N(n-Pr), 2-etil-hexil-N(piridin-2-ilmetil)N, t-BuCH2CH2NH, EtOC(O)CH2CH (CO2Et)NH, EtOC(O)CH(i-Bu)NH, t-BuOCO(CH2)2CH(CO2Me)NH, 1-(2-CO2Me)-piperidinil, piridin-2-ilmetil-NH, piridin-3-ilmetil-NH, piridin-4-ilmetil-NH, piridin-2-il-NH, piridin-3-il-metil-N(Me), (EtO)2C(O)CH(Me)NH, i-BuN(Me), t-BuOC(O)CH(s-Bu)NH-, etoxi, hidroxil, y 4-cloro-fenil-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4 seleccionado entre el grupo constituido por los siguientes:

N-etil-N{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzamida; 2-metil-N-(piridina-3-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; 2-metil-N-(piridina-4-ilmetil)-N-[5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; N-[(4-cianofenil)metil]-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluormetil)etil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-(piridin-4-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il; piridina-4-carboxamida; N-[(4-cianofenil)metil]-2-metil-N{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il} propanamida; 2metilN-(1,3tiazol2ilmetil)-N{5-[2,2,2trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} propanamida; 4-[((2-metilpropanoil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)metil]benzoato de metilo; N-[(4-cianofenil)metil]-N'-(1-metiletil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; ácido 4-[((2metilpropanoil) {5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il] amino) metil] benzoico; 2-metil-N-{[4-(metilsulfonil(fenil]metil}-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida; N-[(4-cianofenil)metil]-1-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}piridina-4carboxamida; ácido 5-([(4cianofenil) metil] {5-[2,2,2trifluoro1hidroxi1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} amino)2,2dimetil-5

oxopentanoico; ácido 4-([4-cianofenil)metil]{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(triflurometil(etil]-1,3-tiazol-2-il]amino)-4-oxobutanoico; 4-[((piridina-4-ilcarbonil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino) metil]benzoato de

metilo; ácido 4-[((3,5dicholrobenzoil) {5-[2,2,2trifluoro1hidroxi1-(trifluorometil) etil]1,3tiazol2il} amino) metil] benzoico; ácido 4-[((4-bromobenzoil){5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)metil]benzoico; ácido 5-((4-cianobencil) {5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino)-5-oxo-2-fenilpentanoico; N'-etil-N-(piridina-4-ilmetil)-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; N-[(4-cianofenil)metil]-N-ciclohexil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2il}urea; N-{4-cianofenil)metil-N'-propil-N-{5-[2,2,2-trifluro-1-hidroxi-1-triflurometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}urea; N-[([4-cianonfenil)metil]{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}amino) carbonil]glicinato de etilo; N-Butil-N'-etil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1(triflurometil)etil]-1,3-tizaol-2-il}urea; 4-cloro-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil(etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida; 4-fluoro-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}bencenosulfonamida; piridin-4-ilmetil{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il}formamida; N,N-bis(2-metilpropil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihyroisoxazol-3-carboxamida; 3-[({5-[2,2m2-trifluoro-1-hidroxi-1-(triflurometil)etil]-4,5-dihidroisoxzol-3-il}carbonil)amino]propanoato de 1,1

dimetiletilo; 3-metil-2-[({5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il} carbonil)amino]butanoato de 1,1

dimetiletilo ; N-(2-etilhexil)-N-(piridina-2-ilmetil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida; N-(1-metilhexil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxaole-3-carboxamida; N-(piridin-3-ilmetil)-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxamida; N-[(6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il)metil]-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihidroisoxazol-3

carboxamida; éster terc-butílico del ácido 3-metil)-2-{[5-(2,2,2trifluoro1hidroxi-1-(trifluorometil)etil)4,5dihidroisoxazol-3-carbonil]

amino}-pentanoico; 4-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-4,5-dihyroisoxazol-3-il}benzonitrilo; 4-cloro-fenil)-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-isoxazol-3-il]metanona; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-pirrolidin-1-4,5-dihidroisoxazol-5-il)propan-2-ol; y 3-isopropil-1-pentil)-1-[5(2,2,2-trifluoro-1hidroxi-1-triflurometil-etil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-urea.

6. Un compuesto seleccionado entre:

N-etil-2-metil-N-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil-]-1,2,4-tiadiazol-3-il}propanamida; 1-{5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]furan-2-il}pentan-1-ona; 5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]pirimidin-2-il-carbamato de 1,1-dimetiletilo; (4-cloro-fenil)-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-isoxazol-3-il]metanona; dietil 5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-1,3-tiazol-2-il-amidofosfato; y 4-cloro-N-{5-[2,2,2,-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]1,3-tiazol-2il}bencenosulfonamida

o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores.

7. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7 en la fabricación de un medicamento para tratar y prevenir enfermedades moduladas mediante la inhibición de la malonil-CoA decarboxilasa en un paciente.

8. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7 en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grados y la glucosas mediadas mediante la inhibición de la malonil-CoA decarboxilasa en un paciente.

9. Una composición farmacéutica para inhibir la malonil-CoA decarboxilasa que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en asociación a un vehículo farmacéuticamente aceptable.