Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos.

Una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento del cáncer que comprende,

como principio activo, el compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer se caracteriza por que se utiliza administrándola a un paciente que expresa un polipéptido mutante de FGFR que comprende una sustitución de valina por fenilalanina en el 7º aminoácido a partir del extremo N y/o una sustitución de valina por leucina en el 5º aminoácido a partir del extremo N en la secuencia de aminoácidos parcial descrita en la SEQ ID NO: 53 o 54 en un polipéptido de FGFR, o que tiene un polinucleótido que codifica dicho polipéptido mutante, en donde las mutaciones son causantes de la adquisición de resistencia a inhibidores de FGFR pero son sensibles al compuesto representado por la siguiente Fórmula (I):**Fórmula**

en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo enumerado a continuación:

R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, aril C6-10alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, heteroarilo de 5 a 10 o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q, -COR19, - COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 o -Si(R32)3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, aril C6-10alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, heteroarilo de 5 a 10 o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q, -COR19, - COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 o -Si(R32)3; o

R1 y R2, junto con un átomo unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno;

R3 representa metilo;

R4 representa hidrógeno;

A es indol;

R5 representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1- 4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, alcoxi C1-3alcoxi C1-4alquilo C1-4, aldehído C1-4, alquilamino C1-4alquilo C1-4, di(alquil C1- 4)amino alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10alquilo C1-3 o heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo C1- 6, dihidroxi alquilo C1-6 o trihidroxi alquilo C1-6 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, aril C6-10alquilo C1-3, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxi alquilo C1-6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aldehído C1-4, alquilamino C1-4alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino alquilo C1-4 o ciano(alquilo C1-3); o como alternativa R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

n representa 1 a 3;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno; o como alternativa R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido a ellos, forman un anillo cicloalifático;

Z1 representa hidrógeno, NR10R11, -OH o heterociclilo de 3 a 10 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, ciano(alquilo C1-3) o alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4; o como alternativa R10 y R11, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, 5 heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3 alquilo C1-4, anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; o como alternativa R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R14 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R15 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R16 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R17 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R18 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R19 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo Q;

R20 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R21 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R22 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

R23 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R24 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

R25 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R26 y R27, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxil C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4 o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o como alternativa R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxil C1-3alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aril C6-10alquilo C1-4, heterociclilalquilo C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonil C1-3alquilo C1-4 o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o como alternativa R28 y R29, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R30 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R31 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

R32 representa alquilo C1-4 o arilo C6-10;

halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, heterociclilamino de 3 a 10 miembros, - SO2R16, -CN, -NO2 y heterociclilo de 3 a 10 miembros;

halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-3, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxi alquilo C1-6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclil amina 3 a 10 miembros, -SO2R16, -CN, -NO2, cicloalquilo C3-7, -COR19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2014/084521.

Solicitante: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.

Inventor/es: NAKANISHI,YOSHITO, MORIKAMI KENJI, AKIYAMA,NUKINORI.

Fecha de Publicación: 18 de Septiembre de 2019.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
C07K14/71 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
C12N15/63 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
C12N9/12 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › transfieren grupos que contienen fósforo, p. ej. Quinasas (2.7).
C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
C12Q1/6886 C12Q 1/00 […] › para el cáncer (ensayos inmunológicos para el cáncer G01N 33/574).

PDF original: ES-2756175_T3.pdf

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