INHIBIDORES DE CHK1 DE ARIL-UREA Y HETEROARIL-UREA PARA SU USO COMO RADIOSENSIBILIZADORES Y QUIMIOSENSIBILIZADORES.

Inhibidores de chk1 de arilurea y heteroarilurea para su uso como radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. de Número de Serie 60/273,124, presentada el 2 de marzo de 2001. La presente invención se refiere a compuestos útiles para la inhibición de enzimas que mantienen y reparan la integridad del material genético. Más particularmente, la presente invención se refiere a una serie de compuestos de urea sustituida con arilo o sustituida con heteroarilo, a procedimientos de elaborar los compuestos, y a su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, en tratar cáncer y otras enfermedades caracterizadas por defectos en la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN), en la segregación de cromosomas, o en la división celular. Un importante y significativo objetivo en asistencia sanitaria es describir o hacer disponibles fármacos más seguros y más efectivos para el tratamiento de cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos actúa desbaratando el metabolismo de ADN, la síntesis de ADN, la transcripción de ADN, o la función del eje de microtúbulos, o perturbando la integridad estructural cromosómica introduciendo lesiones en el ADN. Estos procesos afectan tanto a células normales como a células tumorales. El mantenimiento de la integridad de ADN es esencial para la viabilidad celular en las células normales, por lo tanto, los fármacos anticancerígenos tienen el índice terapéutico más bajo de cualquier clase de fármacos. Una célula individual crea una copia exacta de sus cromosomas y después segrega cada copia en dos células por un proceso llamado mitosis. El ciclo mitótico puede dividirse en tres eventos principales: replicación de ADN, segregación cromosómica y división celular. Las células tienen mecanismos sensores para mantener el orden de estas etapas unas con respecto a otras y para asegurar que cada etapa se ejecuta con alta fidelidad. Los mecanismos sensores para estos procedimientos se refieren como "puntos de control" en L.H. Hartwell y cols., Science, 3 de noviembre de 1989, 246 (4930): 62934. Se ha comunicado que los puntos de control del ciclo celular comprenden al menos tres clases distintas de polipéptidos. Cada clase de polipéptidos actúa secuencialmente en respuesta a señales del ciclo celular o a defectos en los mecanismos cromosómicos (Carr, (de 1996) Science, 271:314315). Una familia de proteínas detecta o siente daño de ADN o anormalidades en el ciclo celular. Estos sensores incluyen AtaxiaTelangiectasia Mutada (Atm) y AtaxiaTelangiectasia relacionada con Rad (Atr) (Keegan y cols., (1996) Genes Dev., 10: 24232437). Otra clase de polipéptidos amplifica y transmite la señal detectada por el detector y ejemplificada por Rad53 (Allen y cols. (1994) GenesDev., 8: 24162488) y Chk1. Además, los efectores del ciclo celular, tales como p53, median una respuesta celular, incluyendo, por ejemplo, detención de mitosis y/o meiosis y apoptosis. El daño de ADN puede inducirse por fármacos, radiación, o puede generarse espontáneamente durante el curso del metabolismo normal. Los puntos de control de daños de ADN aseguran que las células con lesiones de ADN no reparadas no progresan en la fase de síntesis de ADN o en la mitosis hasta que se han eliminado las lesiones. La detención del ciclo celular puede potenciar la oportunidad para reparar ADN e incrementar la fidelidad de la división celular. El daño de ADN puede reconocerse por todo el ciclo celular. Los puntos de control aseguran que el crecimiento de las células se detenga en múltiples fases del ciclo celular. Como un resultado, pueden resultar múltiples rutas de señalización del ciclo celular durante la sensibilización de las células a agentes que dañan el ADN. Mucha de la comprensión actual de la función de los puntos de control del ciclo celular se ha derivado del estudio de líneas celulares derivadas de tumores. En muchos casos, las células tumorales han perdido puntos de control claves en el ciclo celular (Hartwell y cols., Science, 16 de diciembre, 1994; 266 (5192): 18218). Se ha notificado que una etapa clave en la evolución de las células a un estado neoplásico es la adquisición de mutaciones que inactivan las rutas de control del ciclo celular, tales como p53. (Weinberg, R.A. (1995) Cell 81: 323330; Levine, A. J. (1997) Cell 88: 3234331). La pérdida de estos puntos de control del ciclo celular da como resultado la realización de ciclos inapropiada de células tumorales en respuesta a los agentes que dañan el ADN. Cuando se enfrentan con agentes de estrés celular, tales como daño de ADN y eventos del ciclo celular con fidelidad disminuida, las células tumorales tienen dificultad para alterar las cinéticas de progresión del ciclo celular. Por lo tanto, la inhibición y el desbaratamiento de las rutas de puntos de control de daño de ADN adicionales pueden sensibilizar adicionalmente a las células tumorales frente a tratamientos anticáncer, tales como radiación y quimioterapia. El tejido no canceroso, que tiene puntos de control del ciclo celular intactos, normalmente se aísla desde el desbaratamiento temporal de una única ruta de control. Las células tumorales, sin embargo, tienen defectos en las rutas que controlan la progresión del ciclo celular de tal forma que la perturbación de puntos de control adicionales, por ejemplo, el punto de control de daños de ADN, las vuelve particularmente sensibles a agentes que dañan el ADN. Por ejemplo, las células tumorales que contienen p53 mutante son defectivas tanto en el punto de control de daños de ADN de G1 como en la capacidad para mantener el punto de control de daños de ADN de G2. (Bunz y cols., Science, 20 de noviembre, de 1998; 282 (5393): 1497501; Levine). Los inhibidores de puntos de control que tienen como objetivo el punto de control de G2 o el punto de control de la fase S se espera que paralicen adicionalmente la capacidad de estas células tumorales para reparar daño del ADN y, por lo tanto, que las maten de forma selectiva por encima de a las células normales. Por lo tanto, se espera que los inhibidores del punto de control potencien el índice terapéutico, que es una medida de la probabilidad de controlar el tumor relativa a la probabilidad de toxicidad para el tejido 2 normal tanto de radiación como de quimioterapia sistémica. La capacidad de inhibidores de puntos de control para potenciar el índice terapéutico puede ser dependiente del tipo de tumor. Los tumores con defectos de ciclo celular complementarios con las rutas de puntos de control de daño de ADN pueden ser más sensibles al tratamiento de fármacos inhibidores. En contraste, los inhibidores de ADNPK, otra clase distinta de agentes terapéuticos potenciales, se espera que sinteticen tumores independientemente del tipo celular. Un enfoque sistemático de aplicar inhibidores de puntos de control e inhibidores de ADNPK puede ser efectivo en el tratamiento de enfermedades metastáticas que la terapia con radiación no puede tomar como objetivo. Se plantea como hipótesis que las proteínas de puntos de control Atm y Atr inician una ruta de transducción de señales que conduce a la detención del ciclo celular en presencia de daño de ADN o de cualquier bloqueo para la replicación del ADN. Se ha mostrado que Atm juega un papel en un punto de control de daño de ADN en respuesta a radiación ionizante (IR). Los pacientes que carecen de Atm funcional desarrollan la enfermedad Ataxia Telangiectasia (AT). Los síntomas de la AT incluyen la sensibilidad a radiación ionizante (IR), la degeneración cerebral, las telangiectasias oculocutáneas, los defectos gonadales, las inmunodeficiencias y el aumento del riesgo de cáncer (Shiloh, Eur. J. Hum. Genet 1995; 3 (2): 11638). Los fibroblastos derivados de estos pacientes se piensa que tienen defectos en puntos de control de G1, S y G2 y son defectuosos en su respuesta a IR (Kastan y cols., Cell, 13 de nov., 1992; 71 (4): 58797; Scott y cols., Int. J. Radiat. Biol., dic., 1994; 66 (Supl. 6): S15763; y Beamish y cols., J. Biol. Chem. ago. 26, 1993; 271 (34): 2048693). Por lo tanto, Atm puede sentir daño de ADN de doble cadena causado por IR y fármacos radiomiméticos e indicar detener el ciclo celular de tal forma que el daño pueda repararse. Atr es una proteína del punto de control estimulada por agentes que causan roturas de la doble cadena de ADN, roturas de la cadena simple de ADN, y agentes que bloquean la radiación de ADN. La sobreexpresión de Atr en las células musculares sobre isocromosoma 3q da como resultado un bloqueo para diferenciación, número anormal de centrosomas, inestabilidad de cromosomas, y elimina la detención de G1 en respuesta a IR (Smith y cols., Nat. Genet., mayo de 1998; 19 (1): 3946). La sobreexpresión de una cinasa inactiva, mutante negativa dominante de Atr sensibiliza... [Seguir leyendo]

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en la que Y' es O o S; W' se selecciona del grupo que consiste en y ES 2 365 504 T3 15 opcionalmente sustituidos con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 6, arilo, N(R 7 )2, O 7 , N3, CN, C(O)R 7 , alquileno C13arilo, alquileno C13N(R 12 )2, y halo; Z' se selecciona del grupo que consiste en: en los que: alquileno C13 y Q se selecciona a partir del grupo que consiste en hidro, OR 7 , SR 7 y N(R 7 )2, con la condición de que Q sea sólo hidro cuando al menos uno de J, K, L, y M es N, O, o S; J se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 8 , NR 8 , O y S; K se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 9 , NR 9 , O y S; L se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 10 , NR 10 , O y S; M se selecciona del grupo que consiste en CR 11 , NR 11 , O y S; en los que: ES 2 365 504 T3 R 7 , independientemente, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidro, alquilo C16, alquenilo C26, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, SO2R 12 , alquilo C16 sustituido con uno o más de halo, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R 12 )2 y SO2R 12 , alquileno C13arilo, alquileno C13heteroarilo, alquileno C13 heterocicloalquilo 38, alquileno C13SO2arilo, alquileno C13N(R 12 )2, OCF3, alquileno C13N(R 12 )3 + , heterocicloalquilo C38 y CH(alquileno C13N(R 12 )2)2, o se toman conjuntamente dos grupos R 7 para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R 8 , R 9 y R 10 están cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en nada, hidro, halo, alquilo C16 opcionalmente sustituido, alquenilo C26 opcionalmente sustituido, OCF3, NO2, CN, NC, N(R 7 )2, OR 7 , CO2R 7 , C(O)N(R 7 )2, C(O)R 7 , N(R 13 ) COR 7 , N(R 13 )C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13C(O)R 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13NHC(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13SO2NR 7 , CF3, alquileno C13N(R 12 )SO2arilo, alquileno C13N(R 12 )SO2heteroarilo, alquileno C13Oalquileno C13arilo, alquileno C13N(R 12 )alquileno C13arilo, alquileno C13N(R 12 )alquileno C13heteroarilo, alquileno C13N(R 12 )C(O)R 7 , alquileno C13N(R 12 )C(O)alquileno C13OR 2 , alquileno C13N(R 12 )C(O)arilo, alquileno C13N(R 12 )C(O)alquileno C13N(R 12 )2, alquileno C13N(R 12 )C(O)heteroarilo, alquileno C13OR 7 y SR 7 , en los que R 7 es según se define anteriormente; R 11 se selecciona a partir del grupo que consiste en nada, hidro, alquilo C16 opcionalmente sustituido y halo; R 12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidro, alquilo C16, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilenoarilo C13 y SO2alquilo C16, o dos grupos R 12 se toman conjuntamente para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y R 13 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidro, alquilo C16, alquenilo C26, alquinilo C266 y arilo; a condición de que cuando Q es hidro u OCH3, al menos uno de R 8 , R 9 y R 10 sea diferente de hidro, CH3, OCH3 y halo; y a condición de que el compuesto no sea N[6(bencilpirid2il)]N(2pirazinil)tiourea. 131 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que W se selecciona a partir del grupo que consiste en y 3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que W está sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, CF3, opcionalmente sustituido con arilo, N3, bencilo, C(O)R 7 , alquileno C13N (R 12 )2, O 7 , N (R 7 )2, halo, y alquileno C13 4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es OR 7 10 5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que Q' es OCH3. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 en la que R 13 es hidro. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: J se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 8 y NR 8 , en el que R 8 es nada, hidro, alquilo C16 y halo; K se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 9 y NR 9 ; S 15 L se selecciona a partir del grupo que consiste en CR 10 y NR 10 ; y uno de R 9 and R 10 es hidro y el otro es un sustituyente seleccionado a partir de grupo que consiste en CO2R 7 , C(O)N(R 7 )2, C(O)R 7 , N(R 13 )COR 7 , N(R 13 )C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13C(O)R 7 , N(R 7 )C(O) alquileno C13C(O)OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13OR 7 , N(R 7 )C(O)alquileno C13NHC(O)OR 7 , N(R 7 )C(O) alquileno C13SO2NR 7 , alquileno C13OR 7 , CF3, alquileno C13N(R 12 )SO2arilo, alquileno C13N(R 12 )SO2heteroarilo, alquileno C13 20 Oalquileno C13arilo, alquileno C13N(R 12 )alquileno C13arilo, alquileno C13N(R 12 )alquileno C13heteroarilo, alquileno C13N(R 12 )C(O)R 7 , alquileno C13N(R 12 )C(O)alquileno C13OR 2 , alquileno C13N(R 12 )C(O)arilo, alquileno C13N(R 12 )C(O)alquileno C13N(R 12 )2, alquileno C13N(R 12 )C(O)heteroarilo y SR 7 . 8. Un compuesto según la Reivindicación 1 en el que Z se selecciona a partir del grupo que consiste en: 25 en el que: ES 2 365 504 T3 132 Q se selecciona a partir del grupo que consiste en OR 7 , SR 7 y N(R 7 )2; J es CR 8 ; K es CR 9 ; L es CR 10 ; M es CR 11 . 9. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene una estructura en la que R 27 y R 28 son R27 R28 H H CH3 H H ES 2 365 504 T3 H 133 o en la que R 29 es R 27 ES 2 365 504 T3 (continuación) 10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: N(2dimetilamino1feniletilo)3metoxi4[3(5metilpirazin2il)ureido]benzamina; N(1azabiciclo [2.2.2]oct3il)3metoxi4[3(5metilpirazin2il)ureido]benzamida; R 28 1[2(2dimetilaminoetoxi)5metilfenil]3pirazin2ilurea; 10 1[2(3dimetilaminopropoxi)5metilfenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1(5metilpirazin2il)3[5metil2(piridin3ilmetoxi)fenil]urea; 134 H H ES 2 365 504 T3 1[2(2dimetilamino1dimetilaminometiletoxi)5metilfenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(2S1metilpirrolidin2ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1{5metil2[2(1metilpirrolidin2il)etoxi]fenil}3(5metilpirazin2il)urea; 1{5metil2(1metilpiperidin4iloxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(3(S)1metilpiperidin3ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(3(R)Imetilpiperidin3ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(1metilpiperidin2ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(1metilpiperidin3iloxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5metil2(1metilpiperidin3ilmetoxi)fenil]3quinoxalin2ilurea; 1[5metil2(piperidin3ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5fluoro2(1metilpiperidin3ilmetoxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[5fluoro2(1metilpiperidin4iloxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1[4fluoro2(1metilpiperidin4iloxi)fenil]3(5metilpirazin2il)urea; 1(2metoxi4metilaminometilfenil)3(5metilpirazin2il)urea; 1(4{[(furan3ilmetil)amino]metil}2metoxifenil)3(5metilpirazin2il)urea; y 1{2metoxi4[(4metoxibencilamino)metil]fenil}3(5metilpirazin2il)urea. 11. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia. 13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para su uso en combinación con un agente quimioterapéutico, un agente radioterapéutico, o una mezcla de ellos, en un procedimiento de sensibilizar células en un individuo que está sometido a un tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico para una afección médica. 14. Un procedimiento in vitro de inhibir la cinasa 1 de punto de control (Chk1) en una célula que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 15. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de cáncer en un ser humano. 16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un ser humano.