DERIVADOS DE HETEROARIL UREA UTILES PARA INHIBIR CHK1.

Compuesto, que es 1-[5-bromo-4-metil-2-S-(morfolin-2-ilmetoxi)-fenil]-3-(5-metil-pirazin-2-il)-urea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles para inhibir enzimas que mantienen y reparan la integridad del material genético. Más particularmente, la presente invención se refiere a 1-[5-bromo-4-metil-2-S-(morfolin-2-5 ilmetoxi)-fenil]-3-(5-metil-pirazin-2-il)-urea y sus sales farmacéuticamente aceptables, y a su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades caracterizadas por defectos en la replicación de ácido desoxirribonucleico (ADN), segregación cromosómica y división celular.

Antecedentes de la invención

Una gran variedad de enfermedades, afecciones y trastornos (en adelante, en la presente memoria, 10 “indicaciones”) están caracterizadas porque implican células con proliferación aberrante. Tal como se usa en la presente memoria, “células con proliferación aberrante” (o “proliferación celular aberrante”) significa una proliferación celular que se desvía del curso normal, apropiado o esperado. Por ejemplo, la proliferación celular aberrante incluye la proliferación inapropiada de células, en las que el ADN u otros componentes celulares han sido dañados o son defectuosos. La proliferación celular aberrante se caracteriza también por indicaciones clínicas causadas por, mediadas por, o 15 resultantes de unos niveles inapropiadamente altos de división celular, unos niveles inapropiadamente bajos de muerte celular (por ejemplo, apoptosis), o ambos. Dichas indicaciones pueden estar caracterizadas, por ejemplo, por proliferaciones locales anormales, únicas o múltiples, de células, grupos de células o tejido o tejidos, e incluyen indicaciones cancerosas (benignas o malignas) e indicaciones no cancerosas.

Por definición, todos los cánceres (benignos o malignos) implican alguna forma de proliferación celular aberrante. 20 Algunas indicaciones no cancerosas implican también proliferación celular aberrante. Los ejemplos de indicaciones no cancerosas que implican proliferación celular aberrante incluyen artritis reumatoide, psoriasis, vitíligo, granulomatosis de Wegener y lupus sistémico.

Un enfoque para el tratamiento de indicaciones que implican células con proliferación aberrante implica el uso de agentes perjudiciales para el ADN. Estos agentes se diseñan para eliminar las células con proliferación aberrante, 25 mediante la interrupción de procesos celulares vitales, tales como metabolismo de ADN, síntesis de ADN, transcripción de ADN y formación de huso microtubular. Pueden funcionar también, por ejemplo, introduciendo lesiones en el ADN que perturban la integridad estructural cromosómica. Los agentes perjudiciales para el ADN se diseñan y se administran en maneras que intentan inducir el máximo daño y la consecuente muerte celular en las células con profileración aberrante, con un mínimo daño para las células normal, sanas. 30

Una gran variedad de agentes perjudiciales para el ADN han sido desarrollados hasta la fecha, incluyendo sustancias quimioterapéuticas y radiación, y hay otros en desarrollo. Desafortunadamente, la efectividad de los agentes perjudiciales para el ADN en el tratamiento de afecciones que implican profiferación celular aberrante ha sido menor de la deseada, particularmente en el caso del cáncer. La selectividad de dichos agentes para células con proliferación aberrante sobre células sanas (referida algunas veces como índice terapéutico) es, frecuentemente, marginal. 35

Además, todas las células tienen mecanismos de detección y de reparación que pueden trabajar con objetivos opuestos a los de los agentes perjudiciales para el ADN. Dichos mecanismos de detección, denominados puntos de verificación del ciclo celular, ayudan a mantener el orden de las diversas etapas de replicación celular y a asegurar que cada etapa es ejecutada con alta fidelidad (Hartwell et al., Science, 246:629-634 (1989); Weinert et al., Genes Dev., 8:652 (1994)). Cuando las células detectan daños en el ADN, incluyendo daños inducidos a propósito mediante agentes 40 perjudiciales para el ADN, ciertas rutas de señalamiento activan los puntos de verificación del ciclo celular y el ciclo de replicación celular se detiene temporalmente (“detenciones”). Esta detención deja a las células tiempo para reparar su ADN, frecuentemente a un grado suficiente para permitirles continuar para que sobrevivan y proliferen. En el caso de las células con proliferación aberrante, esta reparación es indeseada, ya que puede minar los esfuerzos para inducir un daño suficiente en el ADN para eliminar dichas células. 45

Por ejemplo, el agente quimioterapéutico denominado GEMZARTM (gemcitabina, o 2',2'-difluoro-2'-desoxicitidina) daña el ADN incorporándose, él mismo, al ADN durante la síntesis. Si se deja sin reparar, el ADN dañado se vuelve incapaz, generalmente, de mantener la vida. En muchas células diana, sin embargo, los puntos de verificación del ciclo celular detectan el ADN creado de manera inapropiada (o dañado). Los puntos de verificación del ciclo celular activados desencadenan la detención del ciclo celular durante un tiempo suficiente para permitir la reparación del ADN dañado. 50 Esta es una manera en la que las células con proliferación aberrante resisten, en teoría, el efecto de eliminación celular de los agentes perjudiciales para el ADN, tales como sustancias quimioterapéuticas, radiación y otras terapias.

Otros agentes perjudiciales para el ADN hacen que las células tumorales se detengan en la fase S. Se ha observado que las células tumorales resisten a ciertas sustancias quimioterapéuticas simplemente deteniéndose en la fase S, mientras se está administrando el agente quimitoterapéutico. Entonces, en cuento el fármaco es retirado, el 55 daño en el ADN es reparado, cesa la detención de la célula y las células progresan a lo largo del resto del ciclo celular

(Shi et al., Cancer Res. 61:1065-1072, 2001). Otras sustancias terapéuticas hacen que el ciclo celular se detenga en otros puntos de verificación, incluyendo G1 y G2. Por lo tanto, se espera que la inhibición de varios puntos de verificación de daños en el ADN ayude a prevenir que las células reparen el daño en el ADN inducido terapéuticamente y para hacer sensibilizar las células diana a los agentes perjudiciales para el ADN. A su vez, se espera que dicha sensibilización incremente el índice terapéutico de estas terapias. 5

El ciclo celular es igual estructural y funcionalmente, en sus procesos básicos y en el modo de regulación, en todas las especias eucariotas. El ciclo celular mitótico (somático) consiste en cuatro fases: la fase G1 (hueco), la fase S (síntesis), la fase G2 (hueco) y la fase M (mitosis). A las fases G1, S y G2 se les denomina, colectivamente, interfase del ciclo celular. Durante la fase G1, las actividades biosintéticas de la célula progresan a una tasa alta. La fase S empieza cuando empieza la síntesis de ADN, y termina cuando el contenido de ADN del núcleo de la célula ha sido replicado y 10 se han formado dos conjuntos idénticos de cromosomas.

A continuación, la célula entra en la fase G2, que continúa hasta que empieza la mitosis. En la mitosis, los cromosomas se emparejan y separan, se forman dos nuevos núcleos y ocurre la citoquinesis, en la que la célula se divide en dos células hijas, recibiendo cada una un núcleo que contiene uno de los dos conjuntos de cromosomas. La citoquinesis termina la fase M y marca el comienzo de la interfase del siguiente ciclo celular. La secuencia en la que 15 proceden los eventos del ciclo celular está estrictamente regulada, de manera que el comienzo de un evento del ciclo celular depende de la finalización del evento anterior del ciclo celular. Esto permite la fidelidad en la duplicación y la segregación del material genético de una generación de células somáticas a la siguiente.

Se ha informado de que los puntos de verificación del ciclo celular comprenden al menos tres clases distintas de polipéptidos, que actúan secuencialmente en respuesta a las defectos o señales del ciclo celular en los mecanismos 20 cromosómicos (Carr, Science, 271:314-315, 1996). La primera clase es una familia de proteínas que detectan o perciben anormalidades o daños en el ADN en el ciclo celular. Estos detectores incluyen la proteína Ataxia-telangiectasia mutada (Atm) y la proteína Ataxia-Telangiectasia relacionada con Rad (Atr). La segunda clase de polipéptidos amplifican y transmiten la señal detectada por el detector y se ejemplifican mediante Rad53 (Alen et al. Genes Dev. 8:2416-2488,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, que es 1-[5-bromo-4-metil-2-S-(morfolin-2-ilmetoxi)-fenil]-3-(5-metil-pirazin-2-il)-urea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

4. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer colorrectal, un cáncer de cabeza o cuello, un cáncer pancreático, un cáncer de 10 mama, un cáncer gástrico, un cáncer vesical, un cáncer vulvar, una leucemia, un linfoma, un melanoma, un carcinoma de célula renal, un cáncer de ovario, un cáncer de cerebro, un osteosarcoma o un cáncer de pulmón.

5. Uso del compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer colorrectal, un cáncer de cabeza o cuello, un 15 cáncer pancreático, un cáncer de mama, un cáncer gástrico, un cáncer vesical, un cáncer vulvar, una leucemia, un linfoma, un melanoma, un carcinoma de célula renal, un cáncer de ovario, un cáncer de cerebro, un osteosarcoma o un cáncer de pulmón.