Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana.

Un compuesto que tiene una fórmula estructural general:**Fórmula**

en el que el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo,

pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridizinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3 5-triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, 1H-indazolilo y benzimidazolilo,

cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en N(Ra)2, halo, alquilo C1-3, S (alquilo C1-3), ORa, halo y**Fórmula**

en el que X se selecciona del grupo que consiste en CHRb, CH2CHRb y CH≥C(Rb);

Y se selecciona del grupo que consiste en nada, SO, SO2, NH, O, C(≥O), OC(≥O), C(≥O)O y NHC(≥O)CH2S; R1 y R2, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, halo, NHC(≥O) alquileno C1-3N (Ra)2, NO2, ORa, OCF3, N (Ra)2, CN, OC (≥O)Ra, C (≥O) Ra, C (≥O) ORa, ariloORb, Het, NRaC(≥O)alquileno C1-3C (≥O) ORa, arilOalquileno C1-3-N(Ra)2, arilOC (≥O) Ra, alquileno C1-4C (≥O) ORa, Oalquileno C1-4C (≥O) ORa, alquilenoC1-4Oalquileno C1-4C (≥O) ORa, C (≥O)-NRaSO2Ra, alquileno C1-4N (Ra)2, alquenileno C2-6N(Ra)2, C(≥O) NRaalquileno C1-4 ORa, C (≥O) NRaalquilenoC1-4Het, OalquilenoC2-4N (Ra)2, Oalquileno C1-4CH (ORb) CH2N(Ra)2, OalquilenoC1-4Het, Oalquileno C2-4ORa, Oalquileno C2-4-NRaC (≥O) ORa, NRaC1-4alquilenoN(Ra)2, NRaC (≥O) Ra, NRaC (≥O) N(Ra)2, N (SO2alquilo C1-4)2, NRa (SO2alquilo C1-4), SO2N (Ra)2, OSO2CF3, alquileno C1-3arilo, alquilenoC1-4Het, alquilenoC1-6ORb, alquilenoC1-3N(Ra)2, C (≥O) N(Ra)2, NHC (≥O)alquileno C1-C3 arilo, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilOC (≥O)Rb , NHC

(≥O)alquilenoC1-3heterocicloalquilo C3-8, NHC (≥O) alquileno C1-3Het, Oalquileno C1-4Oalquileno C1-4C (≥O)ORb, C (≥O)alquileno C1-4Het y NHC (≥O) haloalquilo C1-6; o

R1 y R2 se unen para forman un componente con una cadena de alquenileno o alquileno de 3 ó 4 miembros de un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo;

R3 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquilen C1-4cicloalquilo, alquenilo C2-6, alquilen C1-3arilo, 'arilalquilo C1-3, C(≥O) Ra, arilo, heteroarilo, C(≥O)ORa, C(≥O)N(Ra)2, C(≥S)N(Ra)2, SO2Ra, SO2N(Ra)2, S(≥O)Ra, S(≥O)N(Ra)2, C(≥O)NRaalquileno C1-4ORa, C(≥O)NRaalquileno C1-4Het, C(≥O)alquilen C1-4arilo, C(≥O)alquilen C1-4heteroarilo, alquilen C1-4arilo, alquileno C1-4Het, alquileno C1-4C(≥O)alquilen C1-4arilo, alquileno C1-4C(≥O)alquilenoC1-4heteroarilo, alquileno C1-4-C (≥O)Het, alquilenoC1-4C(≥O)N(Ra)2, alquileno C1-4ORa, alquilen C1-4NRaC(≥O)Ra, alquilen C1-4Oalquilen C1-4ORa35 , alquileno C1-4N(Ra)2, alquileno C1-4C(≥O)ORa y alquileno C1-4Oalquileno C1-4C(≥O)ORa; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, ORa, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, NO2, N(Ra)2, NRaSO2CF3, NRaC(≥O)Ra, C(≥O)ORa, SO2N(Ra)2, CN, C(≥O)Ra, alquileno C1-4N(Ra)2, Oalquileno C1-4N(Ra)2 y N(Ra)alquileno C1-4N(Ra)2;

o

R3 es alquileno C1-4 arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halo, SO2N(Ra)2, N(Ra)2, C(≥O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(≥O)Ra, ORa, alquileno C1-4 N(Ra)2 y Oalquileno C1-4 N(Ra)2;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquileno C1-3N(Ra)2, arilo, arilalquilo C1-3, alquilen C1-3arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-3 y alquileno C1-3heteroarilo;

o dos grupos Ra se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener al menos un heteroátomo.

Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a las enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y más particularmente, a los inhibidores selectivos de la actividad de las PI3K.

Antecedentes de la invención

La señalización de las células mediante fosfoinosítidos fosforilados en posición 3 ha estado implicada en diversos procesos celulares, como la transformación maligna, la señalización del factor de crecimiento, la inflamación e inmunidad (véase en Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999) una revisión). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (Pl 3-quinasa; PI3K), se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y el factor de crecimiento tirosina quinasa que fosforila el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo de posición 3 del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)).

Los niveles de fosfatidilinositol-3, 4,5-trifosfato (PIP3), el principal producto de la activación de la PI3-quinasa, aumentan tras el tratamiento de las células con diversos agonistas. Por tanto, se cree que la activación de la Pl 3-quinasa, está implicada en una serie de respuestas celulares entre las que se incluyen el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science. 267:2003-05 (1995)). A pesar de que las dianas aguas abajo de los lípidos fosforilados que se generan tras la activación de la PI3-quinasa no están bien caracterizadas, las pruebas emergentes sugieren que las proteínas que contienen el dominio de homología con pleckstrina y el dominio de tipo dedo FYVE se activan cuando se unen a diversos lípidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)). In vitro, algunas isoformas de la proteína quinasa C (PKC) son activadas directamente por el PIP3; y se ha demostrado que la proteína quinasa relacionada con la PKC, PKB, es activada por la Pl 3-quinasa (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)).

Actualmente, la familia de las enzimas Pl 3-quinasas se ha divido en tres clases basándose en sus especificidades de sustrato. Las PI3K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (Pl), el fosfatidilinositol-4-fosfato y el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PlP), fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato y fosfatidilinositol-3, 4,5-trifosfato, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan el Pl y el fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que las PI3K de clase III solamente pueden fosforilar el Pl.

La purificación inicial y la clonación molecular de la Pl 3-quinasa revelaron que se trataba de un heterodímero compuesto por las subunidades p85 y p110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell. 70:419-29 (1992)). Desde entonces, se han identificado cuatro PI3K de clase I, denominadas PI3K a, P, 8, y y, compuestas cada una por una subunidad catalítica de 110 kDa y una subunidad reguladora diferente. Más concretamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir p110a, p110(3 y p1105, interaccionan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p110y interacciona con una subunidad reguladora distinta, p101. Como se describe a continuación, los patrones de expresión de cada una de estas PI3K en los tejidos y células humanas también son distintos. A pesar de que recientemente se ha acumulado mucha información sobre las funciones celulares de las PI3-quinasas en general, las funciones que desempeñan las isoformas individuales son en gran medida desconocidas.

Se ha descrito la clonación de la p110a bovina. Se identificó que esta proteína estaba relacionada con la proteína de Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una proteína implicada en el procesamiento de la proteína vacuolar. También se demostró que el producto de la p110a recombinante se asocia con p85a, para generar una actividad de PI3K en las células COS-1 transfectadas. Véase Hiles et al., Cell. 70.419-29(1992).

La clonación de una segunda isoforma humana de p110, denominada p11 op, se describe en Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993). Se dice que esta isoforma se asocia con p85 en las células, y que se expresa de forma omnipresente, dado que se ha encontrado ARNm de p110p en numerosos tejidos humanos y murinos, así como en células endoteliales de la vena umbilical humana, células T de leucemia humana de Jurkat, células renales 293 embrionarias humanas, fibroblastos 3T3 de ratón, células HeLa y células de carcinoma de vejiga NBT2 en ratas. Esta expresión tan amplia sugiere que esta isoforma es muy importante para las vías de señalización.

La identificación de la isoforma p1108 de la Pl 3-quinasa se describe en Chantry et al., J Biol. Chem, 272:19236-41 (1997). Se observó que la isoforma p1108 humana se expresa de forma limitada en los tejidos. Se expresa a niveles elevados en los linfocitos y tejidos linfoides, lo que sugiere que la proteína podría participaren la señalización mediada por la PI3-quinasaen el sistema inmunológico. Los detalles relativos a la isoforma P1108 se pueden encontrar también en las patentes estadounidenses n2 5.858.753; 5.822.910; y 5.985.589. Véase también Vanhaesebroecket al., Proc Nati Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997), y la publicación internacional WO 97/46688.

En cada uno de los subtipos PI3Ka, p, y 8, la subunidad p85 actúa localizando la Pl 3-quinasa en la membrana plasmática mediante la interacción de su dominio SH2 con los restos de tirosina fosforilada (presentes en el contexto de una secuencia apropiada) en las proteínas diana (Rameh et al., Cell. 83:821-30 (1995)). Se han identificado dos isoformas de p85: p85a, que se expresa de forma ubicua, y p85p, que se encuentra principalmente en el cerebro y los tejidos linfoides (Volinia et al., Oncogene. 7:789-93 (1992)). La asociación de la subunidad p85 con las subunidades catalíticas p110a, p o 5 de la PI3-quinasa parece ser necesaria para la actividad catalítica y estabilidad de estas enzimas. Por otra parte, la unión de proteínas Ras también regula por aumento la actividad de la Pl 3-quinasa.

La clonación de p110y reveló una complejidad aún mayor dentro de la familia de enzimas PI3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)). La isoforma p110y está estrechamente relacionada con p110a y p110p (45-48 % de identidad en el dominio catalítico), pero como se ha señalado no utiliza p85 como subunidad diana. En su lugar, p110y contiene un dominio adicional denominado "dominio de homología con pleckstrina" cerca de su extremo amino. Este dominio permite la interacción de pHOycon las subunidades pyde las proteínas G heterotriméricas y esta interacción parece regular su actividad.

La subunidad reguladora p101 para PI3K gamma se clonó originalmente en porcino y el ortólogo humano se identificó posteriormente (Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999)). La interacción entre la región N-terminal de p101 y la región N-terminal de p110y parece ser crucial para la activación de PI3Ky mediante Gpy anteriormente mencionada.

En la publicación internacional WO 96/25488, se describe un polipéptido constitutivamente activo de PI3K. Esta publicación divulga la preparación de una proteína de fusión quimérica en la que un fragmento del residuo 102 de la p85, conocido como región inter-SH2 (¡SH2), se fusiona a través de una región de enlace al N-terminal de la p110 murina. Aparentemente el dominio ¡SH2 de p85 es capaz de activar la actividad de PI3K de manera comparable al p85 intacto (Klippel et al., Mol Cell Biol, 14:2675-85 (1994)).

De este modo, las Pl 3-quinasas se pueden definir por la identidad de su aminoácido o por su actividad. Miembros adicionales de esta creciente familia de genes incluyen lípidos y proteínas quinasas relacionados de forma más distante, entre los que se incluyen Vps34 TOR1 y TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (y sus homólogos en mamíferos como FRAP y mTOR), el producto genético de la ataxia telangiectasia (ATR) y la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK). Véase, en general, Hunter. Cell. 83:1-4 (1995).

Asimismo, parece que la PI3-quinasa está implicada en una serie de aspectos de la activación leucocitaria. Se ha mostrado que una actividad PI3-quinasa asociada con p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico del CD28, que es una importante molécula co-estimuladora para la activación de linfocitos T en respuesta a un antígeno (Pages et al., Nature. 369: 327-29 (1994); Rudd, Immunity. 4:527-34 (1996)). La activación de los linfocitos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una fórmula estructural general:

O

R2

X-Y

/

en el que el sistema de anillo A se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridizinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3 5-triazinilo, cinnolinilo, ftalazlnilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, 1 H-indazolilo y benzimidazolilo,

cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en N(Ra)2, halo, alquilo C1.3, S (alquilo C1-3), ORa, halo y

en el que X se selecciona del grupo que consiste en CHRb, CH2CHRb y CH=C(Rb);

Y se selecciona del grupo que consiste en nada, SO, S02, NH, O, C(=0), OC(=0), 0(=O)O y NHC(=0)CH2S;

R1 y R2, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6, arito, heteroarilo, hato, NHC(=0) alquileno C1.3N (Ra)2, N02, ORa, OCF3, N (Ra)2, CN, OC (=0)Ra, C (=0) Ra, C (=0) ORa, ariloORb, Het, NRaC(=0)alqu¡leno C^C (=0) ORa, arilOalquileno Ci-3-N(Ra)2, arilOC (=0) Ra, alquileno C1.4C (=0) ORa, Oalquileno C1-4C (=0) ORa, alqu¡lenoCi-40alquileno C1.4C (=0) ORa, C (=0)-NRaS02Ra, alquileno C1.4N (Ra)2, alquenileno C2.6N(Ra)2, C(=0) NRaalquileno C1.4 ORa, C (=0) NRaalquilenoCi-4Het, OalquilenoC2.4N (Ra)2, Oalquileno C1-4CH (0Rb) CH2N(Ra)2, OalquilenoCi^Het, Oalquileno C2.4ORa, Oalquileno C2.4-NRaC (=0) 0Ra, NRaC1-4alquilenoN(Ra)2, NRaC (=0) Ra, NRaC (=0) N(Ra)2, N (S02alquilo C^)z, NRa (S02alquilo C1.4), S02N (Ra)2, 0S02CF3, alquileno Ci-3arilo, alquilenoCi^Het, alquilenoCi-60Rb, alquilenoCi-3N(Ra)2, 6 (=0) N(Ra)2, NHC (=0)alqu¡leno CrC3 arito, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, arilOC (=0)Rb, NHC (=0)alqu¡lenoCi-3heteroc¡cloalqu¡lo C3.8, NHC (=0) alquileno Ci-3Het, Oalquileno Ci-4Oalquileno C1.4C (=0)0Rb, C (=0)alqu¡leno Ci-4Het y NHC (=0) haloalquilo Ci-6| o

R1 y R2 se unen para forman un componente con una cadena de alquenileno o alquileno de 3 ó 4 miembros de un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo;

R3 es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquilen Ci^cicloalquilo, alquenilo C2.6, alquilen Ci-3arilo, arilalquilo Ci_3, C(=0) Ra, arito, heteroarilo, C(=0)0Ra, C(=0)N(Ra)2, C(=S)N(Ra)2, S02Ra, S02N(Ra)2, S(=0)Ra, S(=0)N(Ra)2, C(=0)NRaalquileno Ci-4ORa,

C(=0)NRaalquileno Ci-4Het, C(=0)alqu¡len Cíñanlo, C(=0)alquilen Ci-4heteroarilo, alquilen Ci-4arilo, alquileno Ci-4Het, alquileno Ci.4C(=0)alquilen Ci-4arilo, alquileno Ci.4C(=0)alquilenoCi-4heteroarilo, alquileno C1.4-C (=0)Het, alqu¡lenoCi-4C(=0)N(Ra)2, alquileno Ci-4ORa, alquilen Ci-4NRaC(=0)Ra, alquilen Ci.4Oalquilen Ci-4ORa, alquileno Ci-4N(Ra)2, alquileno Ci-4C(=0)0Ra y alquileno Ci-4Oalquileno Ci-4C(=0)0Ra; cada uno de tos cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hato, ORa, alquilo C1.6, arito, heteroarilo, N02, N(Ra)2, NRaS02CF3, NRaC(=0)Ra, C(=0)0Ra, S02N(Ra)2, CN, C(=0)Ra, alquileno C1.4N(Ra)2, Oalquileno Ci-4N(Ra)2 y N(Ra)alquileno Ci-4N(Ra)2;

R3 es alquileno C1-4 arito opcionalmente sustituido con uno o más de halo, S02N(Ra)2, N(Ra)2, C(=0)0Ra, NRaS02CF3, CN, N02, C(=0)Ra, ORa, alquileno C1.4 N(Ra)2 y Oalquileno C1.4 N(Ra)2;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquileno Ci_3N(Ra)2, arito, arilalquilo Ci_3, alquilen Ci-3arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo Ci_3 y alquileno Ci-3heteroarilo;

o dos grupos Ra se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener al menos un heteroátomo;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arito, heteroarilo, arilalquilo Ci-3, heteroarilalquilo Ci-3, alquilen Ci-3arilo y alquilen Ci-3heteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido

o

con alquilo C1.4O C (=0) 0Ra;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde "arilo", se define aquí como un grupo aromático monocíclico o policíclico que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más, y en particular de uno a tres, halo, alquilo, fenilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, 5 haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo, y en donde "heteroarilo" se

define como un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre en un anillo aromático, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más, y en particular de uno a tres, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en CH2, CH2CH2, CH=CH, CH(CH3), CH2CH(CH3, y C(CH3)2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en ninguno y NH; o una sal o 15 un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sistema del anillo A está no sustituido o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en

y

/

/

o su sal o un solvato farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sustituyente del anillo A está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en N (Ra)2, halo, alquilo Ci-3, S (alquilo Ci-3), ORa, halo y

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sistema del anillo A está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHCH2C6H5, NH^Hs), Cl, F, CH3, SCH3, OH y

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ORa, halo, alquilo C1.6, CF3, NO2, N(Ra)2, NRaalquileno Ci-3N(Ra)2, y alquileno Ci-30Ra, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan, de forma independiente, de H, OCH3, Cl, Br, F, CH3, CF3, N02j OH, N(CH3)2,

/ \

nhch2ch2-n o

y 0(CH2)20CH2C6H5; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se unen para formar un anillo de cinco o seis miembros; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, C(=0)0Ra, alquileno Ci-4 Het, alquilen Ci-4-cicloalquilo, alquilen Ci-4arilo, alquilen Ci-4C (=0) alquilen Ci-4arilo, alquilen Ci-4C (=0) ORa, alquilen Ci-4-C (=0) N (Ra)2, alquilen Ci-4C (=0) Het, alquileno Ci-4N (Ra)2 y alquileno Ci-4NRaC (=0) Ra, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en ORa, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, N02, N(Ra)2, NRaC(=0)Ra, C(=0)0C2H6, CH2CH(CH3)2,

' y

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 está sustituido con un sustltuyente seleccionado del grupo que consiste en halo, ORa, Ci-ealquilo, arllo, heteroarllo, NO2, N(Ra)2, NRaSC>2CF3, NRaC (=0) Ra, C (=0) ORa, S02N(Ra)2, CN, C (=0) Ra, alqulleno C1.4N (Ra)2, Oalqu¡lenoCi-4N (Ra)2 y N (Ra) alquilenoCi^N (Ra)2; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo

14. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R3 está sustituido con un sustltuyente seleccionado del grupo que consiste en Cl, F, CH3, CH(CH3)2, OCH3, C6H5, N02, NH2, NHC(=0)CH3, C02H y N (CH3)CH2CH2N (CH3)2; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en terapia.

17. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para usar en un método para mejorar un trastorno de reabsorción ósea en un animal.

18. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho trastorno de reabsorción ósea es osteoporosis.

19. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para usar en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células de leucemia mielógena crónica.

20. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de

i) isquemia, preferentemente a causa de una parada cardiaca, infarto de miocardio, obstrucción de una arteria coronaria, oclusión tromboembólica de un vaso cerebral, lesión por traumatismo craneoencefálico, edema y tumor cerebral,

ii) lesión por reperfusión, preferentemente asociada con ictus vascular, shock hemorrágico, infarto o isquemia de miocardio, transplante de órganos y vasoespasmo cerebral,

iii) enfermedades óseas, preferentemente seleccionadas de osteoporosis, enfermedad de Paget y trastornos de reabsorción ósea relacionados,

iv) cánceres hematopoyéticos, preferentemente;

a) linfomas seleccionados preferentemente de linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfomas linfocíticos;

b) mielomas múltiples

c) leucemias seleccionadas preferentemente de leucemias linfocíticas, leucemias (mielógenas) mieloides crónicas,

v) enfermedades relacionadas con la liberación de histamina, seleccionadas preferentemente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, SDRA y enfisema,

vi) enfermedades artríticas, preferentemente seleccionadas de artritis reumatoide, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis gotosa, espondilitis,

vii) enfermedad de Behcet,

viii) septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por gramnegativos, septicemia por grampositivos y síndrome del shock tóxico,

ix) síndrome de disfunción orgánica múltiple secundario a septicemia, traumatismo o hemorragia,

x) trastornos oftálmicos, seleccionados preferentemente de conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, uveítis y

oftalmopatía asociada con la tiroides,

xi) granuloma eosinofílico,

xii) trastornos respiratorios o pulmonares, seleccionados preferentemente de asma, bronquitis crónica, rinitis alérgica SDRA, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, enfisema, neumonía, bronquiectasia y toxicidad del oxígeno del pulmón,

xiii) fibrosis, preferentemente fibrosis cística,

xiv) formación de queloides o formación de tejido de cicatriz,

xv) ateroesclerosis

xvi) enfermedades autoinmunes, seleccionadas preferentemente de lupus sistémico eritematoso (LES), tiroiditis autoinmune, esclerosis múltiple, algunas formas de diabetes y síndrome de Reynaud,

xvii) trastornos de rechazo de transplantes, seleccionados preferentemente de EICH y rechazo de aloinjertos,

xviii) glomerulonefritis crónica,

xix) enfermedades inflamatorias del intestino, seleccionadas preferentemente de enfermedad intestinal inflamatoria crónica (EMC), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enterocolitis necrotizante,

xx) dermatosis inflamatorias seleccionadas preferentemente de dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis y urticaria,

xxi) fiebre y mialgias debido a una infección,

xxii) trastornos inflamatorios de los sistemas nerviosos central o periférico, seleccionados preferentemente de meningitis, encefalitis y lesiones cerebrales o de la médula espinal debidas a traumatismos leves,

xxiii) síndrome de Sjogren,

xxiv) enfermedades que implican una diapedesis leucocitaria,

xxv) hepatitis alcohólica,

xxvi) neumonía bacteriana,

xxvii) enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo,

xxviii) shock hipovolémico,

xxix) diabetes mellitus de tipo I,

xxx) hipersensibilidad aguda y retardada,

xxxi) estados de enfermedad provocados por discrasia leucocitaria y metástasis,

xxxii) lesión térmica,

xxxiii) síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y

xxxiv) y toxicidad inducida por citocinas.

21. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemia, linfoma y mieloma múltiple.

22. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfocítico, mieloma múltiples, leucemia linfocítica y leucemia (mielógena) mieloide crónica.

23. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC, asma, artritis reumatoide, diabetes, rinitis alérgica y esclerosis múltiple.