Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual.

Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo que tiene la fórmula estructural (I):

**Fórmula**

en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y un mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libe se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico; en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I): **Tabla**

Formulación farmacéutica que comprende una β-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual

Campo de la invención Esta invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica en los que se utilizan compuestos de carbolina que resultan útiles en el tratamiento de varias afecciones médicas en las que se desea la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 cGMP-específica. Más concretamente, se refiere a compuestos de β-carbolina formulados de manera que proporcionan una eficacia uniforme y unas características de estabilidad y biodisponibilidad deseables.

Antecedentes de la invención Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de la fosfodiesterasa específica del guanosín 3', 5'monofosfato (PDE cGMP-específica) sugieren su utilidad en una variedad de estados patológicos en los cuales se desea la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa tipo 5 cGMP-específica (PDE5) es la enzima más importante de hidrolización del cGMP en la musculatura lisa vascular y existen informes sobre su expresión en el cuerpo cavernoso del pene (A. Taher et al., J. Urol., 149, pág. 285A (1993) ) .

Por consiguiente, la PDE5 es un objetivo atractivo en el tratamiento de la disfunción sexual (K.J. Murray, DN&P 6 (3) , págs. 150-56 (1993) ) .

En la Patente Estadounidense nº. 5.859.006 de Daugan se presenta una clase de β-carbolinas, y composiciones farmacéuticas de las mismas, que resultan útiles en el tratamiento de estados en los que se desea una inhibición de la PDE5. Véase también la publicación PCT WO 97/03675 en la que se presenta el uso de tales β -carbolinas en el tratamiento de la disfunción sexual.

La mala solubilidad de muchas β –carbolinas, útiles como inhibidoras de la PDE5, ha llevado al desarrollo de preparaciones de coprecipitados, tal como se presenta en la Patente Estadounidense nº. 5.985.326 de Butler. Descrito brevemente, se prepararon coprecipitados de β -carbolinas con un polímero, por ej., hidroxipropil metilcelulosa ftalato, se molieron, mezclaron con excipientes y comprimieron en forma de tabletas para su administración oral. Los estudios revelaron sin embargo algunas dificultades en la generación de lotes reproducibles de manera precisa del producto coprecipitado, lo que hace que el uso de precipitados diste mucho de ser ideal en las formulaciones farmacéuticas.

Además, en estudios clínicos en los que se administraron tabletas que contenían tal precipitado quedó de manifiesto de forma preliminar que la concentración máxima de la β –carbolina en sangre se logra al cabo de 3 a 4 horas, no habiéndose determinado todavía con precisión el tiempo medio necesario para que comience el efecto terapéutico. En el tratamiento de la disfunción sexual, como la disfunción eréctil del varón o trastornos en la excitación sexual de la mujer, se suele buscar obtener una concentración máxima en sangre de manera más rápida, además de mayores perspectivas de comienzo rápido del efecto terapéutico, por parte de los pacientes que desean efectos más inmediatos. Por consiguiente, sigue existiendo en el estado de la técnica la necesidad de formas de dosificación orales de β -carbolinas, y de composiciones farmacéuticas de las mismas, útiles en el tratamiento de estados en los que resulta beneficiosa la inhibición de la PDE5.

Resumen de la invención En esta invención se ofrecen formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula estructural (I) :

denominado (6R-trans) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metilpirazino-[1', 2':1, 6]pirido[3, 4-b]indol-1, 4diona, y denominado alternativamente (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilendioxifenil) pirazino-[2', 1' :6, 1]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona, en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de

las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y una mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libre se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico;

en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I) :

Ingrediente Cantidad (mg)

Granulación

Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4) 10, 00

Lactosa monohidrato 153, 80

Lactosa monohidrato (Secada por atomización) 25, 00

Hidroxipropilcelulosa (EF Extra Fina) 4, 00

Croscarmelosa de sodio 9, 00

Hidroxipropilcelulosa (EF) 1, 75

Lauril sulfato sódico 0, 70

Polvos exteriores

Celulosa microcristalina (Granular-102) 37, 50

Croscarmelosa de sodio 7, 00

Estearato de magnesio (Vegetal) 1, 25

Total 250 mg

y en donde la formulación no es una tableta que proporciona 5 mg de compuesto (I) :

Ingrediente Cantidad (mg)

Granulación

Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4) 5, 00

Lactosa monohidrato 109, 66

Lactosa monohidrato (Secada por atomización) 17, 50

Hidroxipropilcelulosa 2, 80

Croscarmelosa de sodio 6 , 30

Hidroxipropilcelulosa (EF) 1 , 22

Lauril sulfato sódico 0, 49

Polvos exteriores

Celulosa microcristalina (Granular-102) 26, 25

Croscarmelosa de sodio 4, 90

Estearato de magnesio (Vegetal) 0, 88

Total 175 mg

Preferentemente, la formulación contiene además celulosa microcristalina.

Convenientemente, la formulación contiene además un agente humectante.

Ventajosamente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 5 % y un 10 % en peso.

Convenientemente, el diluyente soluble en agua se encuentra presente en una cantidad de entre un 50 % y un 85 % en peso.

Preferentemente, el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un azúcar, un polisacárido, un poliol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.

Convenientemente, el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, un dextrato, una maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.30 Ventajosamente, el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 25 % y un 2 % en peso.

Convenientemente, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, un almidón, aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos.

Preferentemente, el aglutinante hidrófilo se encuentra presente en una cantidad de entre un 1 % y un 5 % en peso. Ventajosamente, el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas.

Preferentemente, el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre un 3 % y un 10 % en peso.

Convenientemente, la celulosa microcristalina se encuentra presente en una cantidad de entre un 5 % y un 40 % en peso.

Preferentemente, el agente humectante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 1 % y un 5 % en peso.

Ventajosamente, el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, docusato sódico, aceite de ricino etoxilado, un glicérido poliglicolizado, un monoglicérido acetilado, un éster de ácido graso de sorbitán, un poloxámero, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, un polioxietileno, un monoglicérido y derivados etoxilados del mismo, un diglicérido y derivados etoxilados del mismo, y mezclas de los mismos.

Convenientemente, el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, polisorbato 80, y una mezcla de los mismos.

Ventajosamente, la formulación comprende:

(a) de un 1 % a un 4 % en peso del compuesto activo;

(b) de un 50 % a un 75 % en peso de lactosa;

(c) de un 0, 25 % a un 2 % en peso de estearato de magnesio;

(d) de un 1 % a un 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa; y

(e) de un 3 % a un 10 % en peso de croscarmelosa de sodio.

La invención también proporciona una tableta que comprende la formulación de la invención, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo que tiene la fórmula estructural (I) :

en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y un mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libe se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico;

en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I) :

Ingrediente Cantidad (mg)

Granulación

Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4) 10, 00

Lactosa monohidrato 153, 80

Lactosa monohidrato (Secada por atomización) 25, 00

Hidroxipropilcelulosa (EF Extra Fina) 4, 00

Croscarmelosa de sodio 9, 00

Hidroxipropilcelulosa (EF) 1, 75

Lauril sulfato sódico 0, 70

Polvos exteriores

Celulosa microcristalina (Granular-102) 37, 50

Croscarmelosa de sodio 7, 00

Estearato de magnesio (Vegetal) 1, 25

Total 250 mg

y en donde la formulación no es una tableta que proporciona 5 mg de compuesto (I) :

Ingrediente Cantidad (mg)

Granulación

Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4) 5, 00

Lactosa monohidrato 109, 66

Lactosa monohidrato (Secada por atomización) 17, 50

Hidroxipropilcelulosa 2, 80

Croscarmelosa de sodio 6, 30

Hidroxipropilcelulosa (EF) 1, 22

Lauril sulfato sódico 0, 49

Polvos exteriores

Celulosa microcristalina (Granular-102) 26, 25

Croscarmelosa de sodio 4, 90

Estearato de magnesio (Vegetal) 0, 88

Total 175 mg

2. La formulación de la Reivindicación 1 que además comprende celulosa microcristalina.

3. La formulación de la Reivindicación 1 que además comprende un agente humectante.

4. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 5 % y un 10% en peso.

5. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se encuentra presente en una 5 cantidad de entre un 50 % y un 85 % en peso.

6. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un azúcar, un polisacárido, un poliol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.

7. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste

en lactosa, sacarosa, dextrosa, un dextrato, una maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, una ciclodextrina, y mezclas de 10 los mismos.

8. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 25% y un 2% en peso.

9. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, un almidón,

aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos.

10. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el aglutinante hidrófilo se encuentra presente en una cantidad de entre un 1% y un 5% en peso.

11. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consisten en 20 hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas.

12. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre un 3% y un 10 % en peso.

13. La formulación de la Reivindicación 2, en donde la celulosa microcristalina se encuentra presente en una cantidad de entre un 5% y un 40 % en peso.

14. La formulación de la Reivindicación 3, en donde el agente humectante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0, 1% y un 5% en peso.

15. La formulación de la Reivindicación 14, en donde el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, docusato sódico, aceite de ricino etoxilado, un glicérido poliglicolizado, un monoglicérido acetilado, un éster de ácido graso de sorbitán, un poloxámero, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, un polioxietileno,

un monoglicérido y derivados etoxilados del mismo, un diglicérido y derivados etoxilados del mismo, y mezclas de los mismos.

16. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, polisorbato 80, y una mezcla de los mismos.

17. La formulación de la Reivindicación 1 que comprende:

(a) de un 1 % a un 4 % en peso del compuesto activo;

(b) de un 50% a un 75%en peso de lactosa;

(c) de un 0, 25 % a un 2 % en peso de estearato de magnesio;

(d) de un 1 % a un 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa; y

(e) de un 3 % a un 10 % en peso de croscarmelosa de sodio.

18. Una tableta que comprende la formulación de la Reivindicación 1, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por tableta.

19. Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 a 15 mg por tableta.

20. Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 5 mg por tableta.

21. Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 mg por tableta.

22. Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 10 mg por tableta.

23. Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 20 mg por tableta.

24. Una cápsula que comprende una envoltura dura que recubre la formulación de la Reivindicación 1 a modo de partículas secas de flujo libre, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por cápsula.

25. Una formulación farmacéutica conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 de uso en el tratamiento de la disfunción sexual, preferentemente seleccionada de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.

26. Una formulación de uso conforme a la Reivindicación 25, en donde el tratamiento es por administración oral y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.

27. El uso de una formulación conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.

28. El uso conforme a la Reivindicación 27, en donde la disfunción sexual se selecciona de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.

29. El uso conforme a la Reivindicación 27 ó 28, en donde el tratamiento es por administración oral y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.