Composición que comprende inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de la disfunción sexual.

Una composición de una forma farmacéutica que contiene de 1 a 20 mg de un compuesto de fórmula desarrollada:

siendo dicha forma farmacéutica para administración oral de una dosis total máxima de 20mg por día.

Composición que contiene inhibidores de la fosfodiesterasa para el tratamiento de la disfunción sexual.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente número de serie 60/132, 036 presentada el 30 de Abril de 1999.

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa (PDE) altamente selectivo y a su utilización en una forma farmacéutica. La presente invención se refiere en particular a un potente inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de guanosín-3', 5'-monofosfato cíclico, que es útil para el tratamiento de la disfunción sexual cuando se encuentra como principio activo en un producto farmacéutico. La forma farmacéutica aquí descrita se caracteriza por la inhibición selectiva de la PDE5 y, en consecuencia, aporta un beneficio a los sectores terapéuticos, en los que es deseable una inhibición de la PDE5, reduciendo al mínimo o suprimiendo los efectos secundarios adversos resultantes de la inhibición de otras enzimas de fosfodiesterasa.

Antecedentes de la invención

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica de guanosín-3', 5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica) sugieren su aplicación a una diversidad de trastornos, en los que se desea modular las funciones del músculo liso, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa (PDE5) tipo 5 cGMP-específica es la principal enzima hidrolítica del cGMP en el músculo vascular liso y su expresión en el cuerpo cavernoso del pene se ha descrito en Taher et al., J. Urol., 149, p. 285A (1993) . Por tanto, la PDE5 es una meta atractiva en el tratamiento de la disfunción sexual (Murray, DN&P 6 (3) , pág.150-56 (1993) ) .

Actualmente se dispone en el mercado de un producto farmacéutico que contiene un inhibidor de la PDE5, que se comercializa con la marca registrada VIAGRA® . El principio activo de VIAGRA® es el sildenafilo. El producto se vende como una artículo manufacturado en forma de comprimidos de sildenafilo de 25, 50 y 100 mg, acompañados de un prospecto. El prospecto indica que sildenafilo es un inhibidor más potente de la PDE5, que de cualquier otra fosfodiesterasa conocida (inhibición 80 veces superior a la inhibición de la PDE1, 1.000 veces superior a la inhibición de las PDE2, PDE3 y PDE4) . Según la bibliografía, la IC₅₀ de sildenafilo para la inhibición de la PDE5 es de 3 nM (Drugs of the Future, 22 (2) , pág. 138-143 (1997) ) y de 3, 9 nM (Boolel et al., Int. J. of Impotence, 8, pp. 47-52 (1996) ) . Se ha descrito que sildenafilo es 4.000 veces más selectivo frente a la PDE5 que frente a la PDE3 y sólo 10 veces más selectivo frente a la PDE5 que frente a la PDE6. Se cree que su relativa falta de selectividad frente a la PDE6 es la causa de anomalías relacionadas con la percepción visual de los colores.

Aunque el sildenafilo ha tenido un éxito comercial significativo, no ha alcanzado el objetivo deseado debido a los considerables efectos secundarios adversos que presenta, entre los cuales están los sofocos (porcentaje de incidencia del 10% ) . Los efectos secundarios adversos limitan el uso de sildenafilo en pacientes afectados de anomalías de la visión, hipertensión y, sobre todo, en individuos que consumen nitratos orgánicos (Welds et al., Amer. J. of Cardiology, 83 (5A) , pág. 21 (C) -28 (C) (1999) ) .

El uso de sildenafilo en pacientes consumidores de nitratos orgánicos produce una caída de la tensión sanguínea clínicamente significativa, que podría hacer peligrar la vida del paciente. Por esta razón, el texto del prospecto del sildenafilo contiene contraindicaciones estrictas de uso del fármaco en combinación con nitratos orgánicos (vgr. Nitroglicerina, mononitrato de isosórbido, nitrato de isosórbido, tetranitrato de eritritilo) y otros donantes de óxido nítrico en cualquier forma, tanto regularmente como de forma intermitente, puesto que sildenafilo potencia los efectos hipotensores de los nitratos. Ver C.R. Conti el al., Amer. J. of Cardiology, 83 (5A) , pág. 29C-34C (1999) . También se discuten diversos aspectos relacionados con la utilización del fármaco sildenafilo en Israel, M: Viagra: The First Oral Treatment for Impotence, Pharmaceutical Journal, Pharmaceutical Society, London, GB, vol. 261, pág. 164-165 (1998) . Por tanto, aunque se dispone de sildenafilo, sigue existiendo la necesidad de identificar productos farmacéuticos mejorados, útiles para el tratamiento de la disfunción sexual.

La patente USA 5, 859, 006 de Daugan describe ciertos derivados tetracíclicos, que son potentes inhibidores de la PDE cGMP-específica, o la PDE5. La IC₅₀ de los compuestos descritos en la patente USA n° 5, 859, 006 está entre 1 nM y 10 μM. La dosificación oral para estos compuestos es de 0, 58 mg diarios para un paciente adulto medio (70 kg) . Así, las formas farmacéuticas (comprimidos o cápsulas) de dicha patente tienen entre 0, 2 y 400 mg de principio activo. No se han descrito efectos secundarios significativos atribuibles a los compuestos descritos en la patente USA n° 5, 859, 006. El documento WO 97/03675 describe la utilización de derivados tetracíclicos de la patente USA n° 5, 859, 006 en el tratamiento de la impotencia.

Los solicitantes han descubierto que uno de dichos derivados tetracíclicos, (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro2-metil-6- (3, 4-metilendioxifenil) -pirazino [2', 1':6, 1]pirido [3, 4-b]indol-1, 4-diona, denominado también como (6R- trans) -6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-pirazino-[1', 2', :1, 6]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona, al que nos referiremos a partir de aquí como compuesto (I) , puede administrarse en una dosis que ofrece un tratamiento eficaz libre de los efectos secundarios asociados al inhibidor de la PDE5 actualmente en el mercado, sildenafilo. Con anterioridad a la presente invención dichos efectos secundarios se consideraban inherentes a la inhibición de la PDE5.

Es significativo el hecho, de que los estudios clínicos de los solicitantes revelan la posibilidad de ofrecer un producto eficaz con una tendencia reducida a provocar sofocos en individuos susceptibles. Lo más sorprendente es que cuando se administra el producto, los efectos secundarios asociados a la combinación de un inhibidor de la PDE5 y un nitrato orgánico también son clínicamente insignificantes. Así, pues, la contraindicación supuestamente inherente al uso de un producto que contiene un inhibidor de la PDE5 no se cumple cuando se administra el compuesto (I) en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, como se describe en el presente documento. Por tanto, la presente invención describe un tratamiento eficaz para la disfunción sexual en individuos, que no podían tratarse antes o padecían efectos secundarios inaceptables, incluyendo entre ellos los individuos con enfermedades cardiovasculares, vgr. los que precisaban tratamiento a base de nitratos, los que habían sufrido un infarto de miocardio más de tres meses antes de iniciar el tratamiento para la disfunción sexual y los que padecían insuficiencia cardiaca congestiva de clase 1, o los individuos que padecían anomalías de la visión.

La presente invención se refiere a un compuesto (I) en una forma farmacéutica. Es decir, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica apropiada para administración oral que contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg del compuesto (I) .

Resumen de la invención

La presente invención describe una forma farmacéutica para uso humano, que contiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 mg de (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilendioxifenil) -pirazino [2', 1':6, 1]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona en una forma farmacéutica apropiada para administración oral.

La presente invención describe también un método de tratamiento de trastornos en los que se desea inhibir la PDE5, el cual comprende la administración a un paciente que lo necesite de una forma farmacéutica oral que contiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 mg de un inhibidor selectivo de la PDE5, según necesidad, hasta una dosis total de 20 mg por día. La invención describe además la utilización de una forma farmacéutica oral que contiene un inhibidor selectivo de la PDE5 en una dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg para el tratamiento de la disfunción sexual.

Los trastornos específicos que pueden tratarse mediante la presente invención incluyen, sin exclusión de otras posibles, la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina, particularmente el trastorno de excitación femenino, también conocido... [Seguir leyendo]

1. Una composición de una forma farmacéutica que contiene de 1 a 20 mg de un compuesto de fórmula desarrollada:

siendo dicha forma farmacéutica para administración oral de una dosis total máxima de 20 mg por día.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada por contener de 2 a 20 mg del compuesto en la forma farmacéutica.

3. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada por contener de 5 a 20 mg del compuesto en la forma farmacéutica.

4. La forma farmacéutica de la reivindicación 2, caracterizada por contener 2, 5 mg del compuesto en la forma farmacéutica.

5. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada por contener 5 mg del compuesto en la forma farmacéutica.

6. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada por contener 10 mg del compuesto en la forma farmacéutica.

7. La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por estar la dosis en una forma seleccionada entre un líquido, un comprimido, una cápsula, o una cápsula de gelatina.

8. La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por estar la dosis en forma de comprimido.

9. La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por su utilización en el tratamiento de un trastorno, en el cual se desea que haya una inhibición de la PDE5.

10. La forma farmacéutica de la reivindicación 9, caracterizada por ser el trastorno una disfunción sexual.

11. La forma farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizada por ser la disfunción sexual una disfunción eréctil masculina.

12. La forma farmacéutica de la reivindicación 10, caracterizada por ser la afección un trastorno de excitación femenina.

13. Utilización de una dosis que contiene de 1 a 20 mg de un compuesto de estructura

para la producción de un fármaco para la administración de una dosis total máxima de 20 mg al día de dicho compuesto en un método de tratamiento de la disfunción sexual en un paciente que lo necesite.

14. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada por estar destinado el fármaco a la administración oral de una o varias dosis que contiene de 1 a 20 mg de dicho compuesto, hasta una dosis total máxima de 20 mg de dicho compuesto al día.

15. La utilización de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada por contener la dosis de 2 a 20 mg del compuesto.

16. La utilización de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada por contener la dosis de 5 a 20 mg del compuesto.

17. La utilización de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada por contener la dosis de 2, 5 mg del compuesto.

18. La utilización de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada por contener la dosis 5 mg de compuesto.

19. La utilización de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizada por contener la dosis 10 mg de compuesto.

20. La utilización de la reivindicación 13, caracterizada por contener la dosis 10 mg de compuesto y ser la administración de una vez al día.

21. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizada por estar la dosis en una forma seleccionada entre un líquido, un comprimido, una cápsula o una cápsula de gelatina.

22. La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizada por estar la dosis en forma de un comprimido.

23. Una utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, caracterizada por ser la disfunción sexual la disfunción eréctil masculina.

24. Una utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, caracterizada por ser la disfunción sexual un trastorno de excitación femenina.