Un compuesto de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros),

en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, - NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona

Campo de la invención

La invención presente se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la enzima polimerasa del virus de hepatitis C (VHC), composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, procedimientos para utilizar tales compuestos y formulaciones en el tratamiento de mamíferos infectados por el VHC, tales como los seres humanos, y procedimientos y compuestos intermedios útiles en la preparación de tales compuestos.

Antecedentes

La invención se refiere a agentes que inhiben la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (RdRp). La invención se refiere también al uso de tales compuestos en composiciones farmacéuticas y tratamientos terapéuticos útiles para la inhibición de la replicación del VHC.

El VHC es un virus de ARN con envoltura que contiene un genoma de ARN de una sola hebra de sentido positivo de aproximadamente 9,5 kb de longitud (Choo y col., Science 244: 359-362 (1989)). El genoma del ARN contiene una región 5' no traducida (5' NTR) de 341 nucleótidos (Brown y col., Nucl. Acids Res. 20: 5041-5045 (1992); Bukh y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA 89: 4942-4946 (1992)), una gran fase de lectura abierta (ORF) que codifica un polipéptido único de 3.010 a 3.040 aminoácidos (Choo y col. (1989), supra;) y una región 3' no traducida (3'-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos (Kolykhalov y col., J. Virol. 70: 3363-3371 (1996); Tanaka, y col., J. Virol. 70: 3307-3312 (1996)).

La 5' NTR es una de las regiones más conservadas del genoma viral y desempeña una función fundamental en el inicio de la traducción de la poliproteína viral. Una sola ORF codifica una poliproteína, que se procesa co-o postraduccionalmente en proteínas virales estructurales (núcleo, E1 y E2) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) mediante proteinasas celulares o virales (Bartenschlager (1997), supra). La 3' NTR consiste en tres regiones distinguibles: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos después del codón de parada de la poliproteína, una extensión de poliuridina de longitud variable con sustituciones intercaladas de cistinas y 98 nucleótidos (nt) justo en el extremo 3' que están muy conservadas entre los diversos aislamientos de VHC. El orden de los genes dentro del genoma es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui y col., J. Virol. 67:1385-1395 (1993)).

El virus de la hepatitis C (VHC) es un miembro del género hepacivirus de la familia Flaviviridae. Es el principal agente causante de hepatitis viral no A, no B y es la causa principal de hepatitis asociada con transfusiones y supone una proporción significativa de los casos de hepatitis en todo el mundo. Aunque la infección aguda por VHC a menudo es asintomática, casi el 80% de los casos se transforma en hepatitis crónica. La propiedad de persistencia de la infección por VHC se ha explicado por su habilidad para escapar de la inmunovigilancia del huésped a través de la hipermutabilidad de las regiones expuestas en la proteína E2 de la envoltura (Weiner y col., Virology 180: 842848 (1991); Weiner y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 3468-3472 (1992).

El procesamiento del núcleo de las proteínas estructurales (C), la proteína 1 y (E1, E2) de la envoltura, y la región p7 está mediado por peptidasas de señal del huésped. En contraste, la maduración de la región no estructural (NS) la llevan a cabo dos enzimas virales. La poliproteína de VHC es escindida en primer lugar por una peptidasa de señal del huésped que genera las proteínas estructurales C/E1, E1/E2, E2/p7 y p7/NS2 (Hijikata y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5547-5551 (1991); Lin y col., J. Virol. 68: 5063-5073 (1994)). La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, se escinde posteriormente en la unión NS2/NS3. El complejo NS3/4A proteinasa (con NS3 como serina proteasa y NS4A como cofactor), es responsable del procesamiento de todos los sitios de escisión restantes (Bartenschlager y col., J. Virol. 67: 3835-3844 (1993); Bartenschlager (1997), supra). Las actividades de la ARN helicasa y la NTPasa han sido identificadas también en la proteína NS3. El tercio N-terminal de la proteína NS3 funciona como una proteasa, y los dos tercios restantes de la molécula actúan como helicasa/ATPasa que se cree que está implicada en la replicación del VHC (Bartenschlager (1997), supra). NS5A puede fosforilarse y de esta forma actúa como cofactor supuesto de NS5B. La cuarta enzima viral, NS5B, es una ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) y un componente fundamental responsable de la replicación del genoma del ARN viral (Lohmann y col., J. Virol. 71: 8416-8428 (1997)).

Se cree que la replicación del VHC tiene lugar en complejos de replicación asociados a membranas. Dentro de estos, el ARN de hebra más genómico se transcribe en ARN de hebra menos; que a su vez puede usarse como molde para la síntesis de la progenie de hebras más genómicas. Dos proteínas virales parecen estar implicadas en esta reacción: la proteína NS3, que lleva en el grupo carboxi terminal dos tercios de un nucleósido trifosfatasa/helicasa de ARN, y la proteína NS5B, que es una fosfoproteína asociada a membrana con una actividad de ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) (Hwang y col., J. Virol. 227: 439-446 (1997)). Aunque la función de NS3 en la replicación del ARN es menos clara, NS5B es aparentemente la enzima clave responsable de la síntesis de la progenie de las hebras de ARN. Usando baculovirus recombinantes para expresar NS5B en células de insecto y un ARN no viral sintético como sustrato, se han identificado dos actividades enzimáticas asociadas con NS5B. Las dos actividades incluyen una RdRp dependiente del cebador y una actividad transferasa terminal (TNTasa). La actividad de NS5B se confirmó y caracterizó además usando el genoma del ARN de VHC como sustrato (Lohmann y col., Virology 249: 108-118 (1998)). Estudios recientes han demostrado que NS5B con un truncado de 21 aminoácidos en el extremo C terminal expresada en Escherichia coli también es activa para la síntesis de ARN in vitro (Ferrari y col., J. Virol. 73: 1649-1654 (1999); Yamashita y col., J. Biol. Chem. 273: 15479-15486 (1998)).

Los documentos WO2003/095441 y WO2004/074270 describen cada uno inhibidores de la polimerasa de ARN del virus de hepatitis C y composiciones y tratamientos que utilizan los mismos.

Como la infección persistente por VHC está relacionada con la hepatitis crónica y finalmente con la hepatocarcinogénesis, la replicación de VHC es uno de los objetivos para erradicar la reproducción del VHC y para evitar el carcinoma hepatocelular. Desafortunadamente, los enfoques de tratamiento actuales para la infección por VHC se caracterizan por tener una eficacia relativamente baja y un perfil de efectos secundarios desfavorables. Por lo tanto, se dirige un esfuerzo intensivo al descubrimiento de moléculas para tratar esta enfermedad, que incluye el descubrimiento de fármacos diseñados para inhibir la replicación del VHC, ya que existe una constante necesidad de compuestos no peptídicos, de molécula pequeña, inhibidores de la RdRp que tengan propiedades físicas o químicas deseables o mejoradas adecuadas para aplicación farmacéutica.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (4),

**(Ver fórmula)**

según se define en la reivindicación 1 a continuación. También se proporcionan compuestos de fórmula (4a),

**(Ver fórmula)**

en los que se aplica cualquiera de las definiciones de R1, R2 y R3 que se presentan a continuación. Se proporcionan además compuestos de fórmula (4b),

**(Ver fórmula)**

en los que se aplica cualquiera de las definiciones de R1, R2 y R3 que se presentan a continuación.

En el presente documento se contempla específicamente que con los compuestos de fórmula (4) se pretende abarcar tanto a los compuestos de fórmula (4a) como (4b), a menos que se indique en contra. En un aspecto se dan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está

opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,

NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (4),

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterocíclico de 5-6 miembros), en el que dicho grupo heterocícliclo de 5-6 miembros está

opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterocíclico de 4-10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6,

NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)nR6R7, -C(O)nR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que dichos grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5;

cada R5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin

2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona o 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que t es 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), (CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), (CH2)2(1,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), (CH2)2(pirazinilo) o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo) o (CH2)2(pirrolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que:

R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, -OR6 y -NR6R7; y

R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-C6.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es -(CH2)2(piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-C6, -OR6 y -NR6R7.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

6-[2-(6-amino-5-etil-2-metilpiridin-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2-isopropilpiridin-4-il)etil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-isopropilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2Hpiran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona;

6:ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

5-bromo-1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran2-il}etil)piridin-2(1H)-ona;

1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)-5etilpiridin-2(1H)-ona;

2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo;

(+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y

(-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; o

sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

(+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y

(-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; o

una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado de:

(+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona;

(+)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado de:

(-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona;

(-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6

dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto según la reivindicación 10, que es (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto según la reivindicación 10, que es (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto según la reivindicación 10, que es (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto según la reivindicación 10, que es (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-3[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de 5 sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y uno o más inhibidores del VHC.

19. Una combinación según la reivindicación 18, en la que el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 se selecciona de:

(+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il) etil]-3-[(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona; y

10 (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-piran-2-ona;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. Un producto que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y uno o varios inhibidores del VHC, como una preparación

15 combinada para uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de una infección con el virus de la hepatitis C.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento.

22. Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos

20 farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la reivindicación 17 o una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que sufre la infección con el virus de la hepatitis C.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una infección con el virus de la hepatitis C.