IMINOOXAZOLIDINAS Y SU USO COMO ANTICOAGULANTES.

Compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa un grupo de la fórmula **Fórmula** o en la que R4 significa hidrógeno,

alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o alcoxicarbonilamino (C1-C6), en lod que alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y * significa la posición de enlace con el anillo fenilo, o A representa un grupo de la fórmula -C(=O)-NR6R7, en la q5 ue R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R8 u O y estar sustituido con alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), en la que R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), pudiendo estar a su vez todos los grupos alquilo (C1-C6) mencionados sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o amino, etinilo, ciclopropilo y amino, R1 y R2 20 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar respectivamente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), y R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o ciano, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales

La presente invención se refiere a nuevas iminooxazolidinas, a un procedimiento para su fabricación, a su uso para la fabricación de fármacos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas.

La coagulación es un mecanismo de protección del organismo con ayuda del cual se 5 pueden “taponar” de forma rápida y fiable los defectos en la pared de un vaso. De esta manera se puede evitar o minimizar una pérdida de sangre. La hemostasia tras la lesión de un vaso se realiza fundamentalmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de complejas reacciones a partir de proteínas plasmáticas. En este proceso intervienen numerosos factores de coagulación, cada uno de los cuales activa cada 10 una de las fases previas hasta entonces inactiva. Al final de esta cascada se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, de manera que se produzca un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, en la coagulación se distingue entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco, que desembocan en una vía final de reacción común. En este momento adquiere un papel central el factor Xa, que se forma de la proenzina factor X, ya 15 que une ambas vías de coagulación. La serina proteasa Xa activada transforma la protrombina en trombina. La trombina producida, a su vez, transforma al fibrinógeno en fibrina. Mediante el entrecruzamiento subsiguiente de los monómeros de fibrina, se forman coágulos, produciéndose así la hemostasia. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación plaquetaria, que a su vez tiene un papel considerable en la hemostasia. 20

La hemostasia está sujeta a un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede producir trombosis locales o embolias en los vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o las cavidades cardiacas. Esto puede llevar a enfermedades tromboembólicas graves. Asimismo, una hipercoagulación (sistémica) puede llevar en caso de una enfermedad 25 de consumo a la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas también se realizan en caso de anemias hemolíticas microangiopáticas, circulación extracorpórea, como la hemodiálisis, así como las prótesis de válvulas cardiacas.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más común de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados. La incidencia de tromboembólicos. 30 venosas (TEV) se estima en más de un caso por cada 1000 personas [R.H. White, "The epidemiology of venous thromboembolism" Circulation 2003, 107 (Suppl. 1), 14-18]. Aproximadamente de 1,3 a 4,1 de cada 1000 personas sufren una primera apoplejía [V.L. Feigin, C.M. Lawes, D.A. Bennett, C.S. Anderson, Lancet Neurol. 2003, 2, 43-53] y anualmente unas 5 de cada 1000 personas sufren un infarto de miocardio [J. Fang, M.H. Alderman, Am. J. 35

Med. 2002, 113, 208-214].

Los anticoagulantes, es decir, sustancias para la inhibición o impedimento de la coagulación sanguínea, conocidos por el estado de la técnica presentan diversas desventajas, a menudo graves. Un método de tratamiento o profilaxis eficiente de las enfermedades tromboembólicas es, por tanto, en la práctica, muy difícil e insatisfactorio. 5

Para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas se emplea por un lado heparina administrada por vía parenteral o subcutánea. Por las propiedades farmacocinéticas más favorables, se prefiere actualmente la heparina de bajo peso molecular; no obstante, tampoco en este caso se pueden evitar las desventajas descritas a continuación, producidas por el tratamiento con heparina. En efecto, la heparina administrada por vía oral no produce 10 efecto y su vida media es comparativamente reducida. Ya que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación, se realiza un efecto no selectivo. Además existe un alto riesgo de hemorragias, en concreto pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y pueden presentarse trombocitopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 15 (diccionario clínico), 257 edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Página 610, palabra clave "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie (diccionario de química Römpp), versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, palabra clave "Heparin"].

Un segundo tipo de anticoagulantes lo conforman los antagonistas de la vitamina K. Entre ellos se encuentra por ejemplo la 1,3-indandiona, pero sobre todo los compuestos como 20 la warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de la cumarina, que inhiben de manera no selectiva la síntesis de diversos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado. Sin embargo, al estar condicionado por el mecanismo de actuación, el efecto se activa muy lentamente (periodo de latencia hasta la actuación: 36 hasta 48 horas). Los compuestos pueden administrarse por vía oral; no obstante, 25 debido al alto riesgo de hemorragias y al bajo índice terapéutico se requiere una costosa dosificación individual y observación del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effec-tiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., 30 "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

Recientemente se ha descrito una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa. Por el papel central que desempeña el factor Xa en la cascada de coagulación, el factor Xa representa uno de los objetivos más importantes de los principios 35

activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Ra-ghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic 5 therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L. A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77].

A este respecto se ha demostrado que diversos compuestos, peptídicos y no peptídicos, son efectivos en modelos animales como inhibidores del factor Xa. Hasta la fecha se conoce una gran cantidad de inhibidores directos del factor Xa [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. 10 Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. En los documentos WO 01/47919, WO 02/064575 y WO 03/000256 inhibidores del factor 15 Xa con una estructura parcial de oxazolidinona.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevas sustancias para combatir enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas.

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general (I)

20

en la que

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que

R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o 5 alcoxicarbonilamino (C1-C6), en los que

alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que 10

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y * significa la...

1. Compuesto de la fórmula (I)

en la que 5

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que

R4 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, 10 mono- o dialquilamino (C1-C6), cicloalquilamino (C3-C7), alcanoilamino (C1-C6) o alcoxicarbonilamino (C1-C6), en lod que

alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), mono- y dialquilamino (C1-C6) a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), cicloalquilamino (C3-C7) o un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros unido mediante un 15

átomo de N, que puede contener un miembro de anillo de la serie N-R5 u O, en la que

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

o

A representa un grupo de la fórmula -C(=O)-NR6R7, en la que 5

R6 y R7 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7)

o

R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que puede contener un miembro 10 de anillo de la serie N-R8 u O y estar sustituido con alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), oxo, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6), en la que

R8 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6),

pudiendo estar a su vez todos los grupos alquilo (C1-C6) mencionados sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7), 15

Z representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, iguales o diferentes, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o amino, etinilo, ciclopropilo y amino,

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí hidrógeno, 20 halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono- o dialquilamino (C1-C4), en los que

alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) a su vez pueden estar respectivamente sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o dialquilamino (C1-C4) o cicloalquilamino (C3-C7),

y 25

R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o ciano,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que

A representa un grupo de la fórmula 30

o

en la que

R4A significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o amino,

R4B, metilo o etilo, que pueden estar sustituidos respectivamente con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino, o amino 5

R4c, significa hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar metilo y etilo respectivamente sustituidos con hidroxi, amino, pirrolidino o ciclopropilamino y

*, la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula

o 10

en la que

R9 significa flúor, cloro, metilo o etinilo y

# significa la posición de enlace con el grupo carbonilo,

R1 representa hidrógeno,

R2 , hidrógeno, flúor o metilo, 15

y

R3, hidrógeno o alquilo (C1-C4),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que 20

A representa un grupo de la fórmula

o

en la que * significa la posición de enlace con el anillo fenilo,

Z representa un grupo de la fórmula

en la que 5

R9 significa flúor, cloro o metilo

y

#, la posición de enlace con el grupo carbonilo,

R1 representa hidrógeno,

R2, hidrógeno, flúor o metilo, 10

y

R3, hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), tal como se define 15 en la reivindicación 1, en la que R3 representa hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar (2S)-3-aminopropan-1,2-diol de la fórmula (II)

en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)

20

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado y

X representa un grupo saliente apropiado como por ejemplo halógeno, preferentemente cloro,

hasta compuestos de la fórmula (IV)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

a continuación se transforman con ayuda de ácido bromhídrico en ácido acético, eventualmente añadiendo anhídrido de ácido acético, a compuestos de la fórmula (V)

5

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado,

estos ciclan entonces en un disolvente inerte en presencia de una base a compuestos de la fórmula (VI)

en la que Z tiene el significado anteriormente indicado, 10

a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de un ácido protónico o de Lewis, con un compuesto de la fórmula (VII)

en la que A, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, hasta compuestos de la fórmula (VIII) 15

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados,

y los mismos a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno, eventualmente en presencia de un ácido, hasta compuestos de la fórmula (I-A) 5

en la que A, Z, R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados

y los compuestos de la fórmula (I-A) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos se hacen reaccionar hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. 10

5. Compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la 15 fabricación de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para impedir la coagulación sanguínea in vitro.

20

8. Fármaco que contiene un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente apropiado.

9. Fármaco que contiene un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en combinación con otro principio activo.

10. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tromboembólicas. 5

11. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad con efecto anticoagulante de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1.