Un procedimiento in vitro para detectar la presencia o predisposición al autismo en un sujeto,

comprendiendo el procedimiento detectar la presencia de una alteración en el gen ATP2B2 en una muestra procedente del sujeto

Gen humano de susceptibilidad al autismo que codifica una proteína transmembrana y sus usos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere de manera general a los campos de la genética y la medicina.

Antecedentes de la invención

El autismo es un trastorno del desarrollo neuropsiquiátrico caracterizado por desequilibrios en la interacción social recíproca y en la comunicación verbal y no verbal, modelos estereotipados y restringidos de intereses y actividades y la presencia de anormalidades en el desarrollo sobre los 3 años de edad (Bailey y col., 1996). En su estudio pionero de descripción del autismo infantil, Kanner (1943) incluyó los siguientes síntomas: afectación del lenguaje, falta de contacto visual, falta de interacción social, comportamiento repetitivo, y una necesidad insoslayable de rutina. Resaltó que, en la mayor parte de los casos, el comportamiento del niño era anormal desde su temprana infancia. Sobre esta base, sugirió la presencia de un defecto de nacimiento, presumiblemente genético. Un año después, Hans Asperger en Alemania describió pacientes similares y denominó la dolencia como "psicopatía autística".

El autismo se define mediante criterios comportamentales, sin embargo, no se conocen marcadores biológicos específicos para diagnosticar la enfermedad. La imagen clínica del autismo varía en gravedad, y está modificada por muchos factores, entre los que se incluyen educación, capacidad y temperamento. Además, la imagen clínica cambia durante el curso de la enfermedad en el propio individuo. Además, el autismo está frecuentemente asociado a otros trastornos, como el trastorno por déficit de atención, coordinación motora y síntomas psiquiátricos como la ansiedad y la depresión. Hay evidencias de que el autismo puede también abarcar trastornos epilépticos, metabólicos e inmunológicos. En línea con el reconocimiento clínico de la variabilidad, en la actualidad hay acuerdo general de que existe un espectro de trastornos autísticos, que incluyen individuos en todos los niveles de inteligencia y capacidad lingüística extendiéndose a todos los grados de gravedad.

Parte del espectro autista, pero considerado un grupo especial, el síndrome de Asperger (SA). SA se distingue del trastorno autístico por la falta de un retraso sínicamente significativo en el desarrollo del lenguaje en presencia de afectación de la interacción social y comportamientos restrictivos, intereses y actividades repetitivos que caracterizan los trastornos del espectro autistas (TEA).

Los TEA son tipos de trastornos generalizados del desarrollo (TGD). El TGD "no especificado adicionalmente" (TGD-NE) se usa para clasificar a los niños que no cumplen los criterios estrictos del autismo pero están cerca, tanto por manifestar síntomas típicos del autismo o por casi cumplir los criterios diagnósticos en dos o tres áreas clave.

Para estandarizar el diagnóstico del autismo, la Organización Mundial de la Salud (International Classification of Diseases, 10ª Revisión (CIE-10), 1992) y la American Psychiatric Association (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición (DSM-IV), 1994). han definido los criterios diagnósticos. Se ha desarrollado una Entrevista diagnóstica de autismo (Autism Diagnostic Interview, ADI) (Le Couteur y col., 1989; Lord y col., 1994). La ADI es la única herramienta diagnóstica disponible para diagnosticar el TEA que se ha normalizado, probado rigurosamente y es universalmente reconocida. La ADI es una entrevista semiestructurada con puntuación de los padres basada en el listado de criterios CIE-10 y DSM-IV para el diagnóstico del autismo. Se centra en el comportamiento en tres áreas principales: calidades de la interacción social recíproca; comunicación y lenguajes; e intereses y comportamiento restrictivo y repetitivo. Con estos criterios, el autismo ya no se considera un trastorno raro. Se ha informado de tasas elevadas de 10-12 casos por 10.000 individuos en los estudios más recientes (Gillberg y Wing, 1999) en comparación con la tasa de prevalencia anteriormente informada de 4-5 pacientes por 10.000 individuos según los criterios de Kanner (Folstein y Rosen-Sheidley, 2001). Las estimaciones de la tasa de prevalencia para el espectro completo de trastornos autistas son de 1, a 2, veces mayores. Los informes de una tasa de aparición en varones cuatro veces superior a la aparición en mujeres son consistentes. El retraso mental está presente en entre el 25% y el 40% de los casos con (Baird y col. 2000; Chakrabarti y Fombonne, 2001). En cerca del 10% de la población se observan dolencias médicas adicionales que implican el cerebro. (Gillberg y Coleman, 2000).

Los mecanismos subyacentes al aumento en los casos informados de autismo son desconocidos. Se ha debatido intensamente sobre si esta diferencia refleja un aumento en la prevalencia del autismo, el cambio gradual en los criterios diagnósticos, un reconocimiento de la mayor variabilidad de la expresión de la dolencia, o un aumento en la conciencia del trastorno. Además, existe una extendida percepción entre el público de que el aumento aparente se debe principalmente a factores ambientales (Nelson, 1991; Rodier y Hyman, 1998). Sin embargo, parece que la mayor parte del aumento en la prevalencia se puede explicar por una aplicación de los criterios diagnósticos, en combinación con una explicación más amplia de dichos criterios.

Aunque existen tratamientos eficaces para mejorar la dolencia, no existe cura, y los beneficios del tratamiento tienden a ser modestos. Se han obtenido resultados prometedores en algunos programas mediante diferentes estrategas del comportamiento y el desarrollo. Entre las más prometedoras están los programas basados en el análisis aplicado del comportamiento (ABA). Parece que varias medicaciones mejoran algunos síntomas asociados al autismo, incrementando de esta forma la capacidad del individuo para beneficiarse de intervenciones sobre el comportamiento y el desarrollo. Los agentes más extensamente estudiados son los antagonistas de la dopamina. Varios estudios sugieren la utilidad de varios inhibidores selectivos de la recepción de la serotonina.

Se ha publicado una revisión titulada "The genetics of autism" por S.J Spence (Seminars in Pediatric Neurology, vol. 11, nº 3, Septiembre de 2004 (2004-09), páginas 196-204).

Se han realizado tres estudios en gemelos para estimar la posibilidad de heredar el autismo (Folstein y Rutter, 1977; Bailey y col., 1995; Steffenburg y col., 1989). Se estudiaron todos los gemelos que vivían en una población geográficamente definida. En el estudio combinaron, se estudiaron 36 gemelos monocigóticos (MZ) y 30 dicigóticos (DZ). La tasa de posibilidad de herencia dar concordancia MZ promedio es del 70% comparada con la tasa en DZ del 0%. Se calculó una posibilidad de herencia superior al 90% según la tasa de concordancia de MZ a DZ y el riesgo de recurrencia entre hermanos se ha estimado en cerca del 2%-4% (Jorde y col., 1991 Szatmari y col., 1998). Los estudios de familiares no autistas mostraron claramente que las características de los TEA aparecían más a menudo entre familiares de niños autistas que entre los padres de los controles incluyendo reticencia social, dificultades para la comunicación, preferencia por las rutinas y dificultades con el cambio (Folstein y Rutter, 1977). El inicio tardío del habla y las dificultades en la lectura son también más frecuentes entre los miembros de las familias de los individuos con autismo, así como depresión recurrente, trastornos de ansiedad, serotonina elevada en plaquetas y aumento del perímetro craneal (Folstein y Rosen-Sheidley, 2001).

La incidencia del autismo disminuye significativamente al disminuir el grado de parentesco respecto del individuo afectado, indicando que es improbable que un modelo de gen único explique la mayor parte de los casos de autismo (Jorde y col., 1990). Un análisis con segregación informado fue más consistente con un modelo poligénico de la herencia (Jorde y col., 1991). El modelo genético más parsimonioso es uno en el que varios genes interactúan con otro para producir el fenotipo del autismo (Folstein y Rosen-Sheidley, 2001).

Una considerable evidencia indirecta indica un posible papel de la autoinmunidad en el autismo. Un estudio encontró más miembros de la familia con enfermedades autoinmunes en familias con un probando autista en comparación con probandos de control (Comi y col., 1999). Unos pocos estudios informan que los haplotipos del locus del Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) presentes en algunos niños...

1. Un procedimiento in vitro para detectar la presencia o predisposición al autismo en un sujeto, comprendiendo el procedimiento detectar la presencia de una alteración en el gen ATP2B2 en una muestra procedente del sujeto.

2. Un procedimiento in vitro para detectar la protección del autismo en un sujeto, comprendiendo el procedimiento detectar la presencia de una alteración en el gen ATP2B2 en una muestra procedente del sujeto.

3. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la presencia de una alteración en el gen ATP2B2 se detecta por secuenciación, hibridación selectiva y/o amplificación selectiva.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicha alteración es uno o varios SNP(s) o un haplotipo de SNP asociado con el autismo.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que dicho haplotipo asociado con el autismo comprende varios SNP seleccionados entre el grupo constituido por of SNP21 (SEC. DE ID. Nº:3), SNP22 (SEC. DE ID. Nº:4), SNP28 (SEC. DE ID. Nº:5), SNP39 (SEC. DE ID. Nº: 6), SNP46 (SEC. DE ID. Nº:7), SNP61 (SEC. DE ID. Nº:8), SNP73 (SEC. DE ID. Nº:9) y SNP74 (SEC. DE ID. Nº: 10).

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que dicho SNP asociado con el autismo es SNP22.

7. Un procedimiento para seleccionar compuestos biológicamente activos sobre el autismo, dicho procedimiento comprende poner en contacto a compuesto de ensayo con un polipéptido o gen ATP2B2 o un fragmento del mismo y determinar la capacidad de dicho compuesto de ensayo para unirse al polipéptido o gen ATP2B2 o un fragmento del mismo.

8. Un procedimiento para seleccionar compuestos biológicamente activos sobre el autismo, dicho procedimiento comprende poner en contacto una célula hospedadora recombinante que expresa un polipéptido ATP2B2 con un compuesto de ensayo, y determinar la capacidad de dicho compuesto de ensayo para unirse a dicho polipéptido ATP2B2 y modular la actividad del polipéptido ATP2B2.

9. Un procedimiento para seleccionar compuestos biológicamente activos sobre el autismo, dicho procedimiento comprende poner en contacto a compuesto de ensayo con un ATP2B2 gene y determinar la capacidad de dicho compuesto de ensayo para modular la expresión de dicho gen dicho ATP2B2.

10. Un procedimiento para seleccionar compuestos biológicamente activos sobre el autismo, dicho procedimiento comprende poner en contacto a compuesto de ensayo con una célula hospedadora recombinante que comprende una construcción informadora, comprendiendo dicha construcción informadora un gen informador bajo el control de un promotor del gen ATP2B2, y seleccionar los compuestos de ensayo que modulan (por ejemplo, estimulan o reducen) la expresión del gen informador.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que dicho gen o polipéptido ATP2B2 o un fragmento del mismo es un gen o polipéptido ATP2B2 alterado o mutado o un fragmento del mismo que comprende la alteración o mutación.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que dicha modulación es una activación.

13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en el que dicha modulación es una inhibición.