FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DOSIFICADAS INDIVIDUALMENTE, MASTICABLES, NO COMPRIMIDAS.

Una forma de administración dosificada individualmente, masticable,

no comprimida, envasada en un blíster o cavidad conformada a partir de una película, donde dicha forma de administración es una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa disuelta o dispersada dentro de un material matriz que comprende una mezcla de al menos 0,2% en peso, basado en la composición, de una gelatina, una cantidad mayor que 1% en peso, basado en la composición, de al menos un agente estabilizante, y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, donde dicha composición es plástica a temperatura elevada, caracterizada por que: a) el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en (i) ésteres de glicerina y ácidos grasos; (ii) productos resultantes de la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles; y b) el agente estabilizante tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC; c) hay agua presente en una cantidad no mayor que 46% en peso de la composición

5 La invención se refiere a formas de administración dosificadas individualmente para compuestos farmacéuticamente activos, que consisten en una composición en gel masticable no comprimida envasada en blíster o cavidades, a un procedimiento para la fabricación de dichas formas de administración dosificadas individualmente, a formas de administración dosificadas individualmente que pueden obtenerse por el procedimiento anteriormente citado, y al uso de un agente estabilizante para mejorar la facilidad de extracción de la composición de los blísteres o cavidades.

10 Los sistemas de liberación masticables, tales como las gomas de mascar, son un modo muy deseable para la administración oral de compuestos farmacéuticamente activos. Una desventaja de las gomas de mascar es que comprenden generalmente una base de goma insoluble en agua que queda en la boca y debe ser desechada. Además, muchos agentes activos pueden tener afinidad con la base de goma dificultando la dosificación precisa.

15 La solicitud de patente británica nº 2 009 597 describe composiciones antiácidas en forma de gel masticable y deglutible. Las composiciones descritas en este documento se obtienen dispersando un antiácido en una solución que comprende agua, un carbohidrato o alcohol polihidroxilado como agente texturizante y una cantidad de agente gelificante suficiente para hacer que la dispersión líquida se endurezca hasta un gel autosoportado después de enfriar. En una realización preferida, la dispersión todavía líquida se puede verter antes de enfriase en moldes de dosis unitaria para dosificación oral y dejarse endurecer.

Este procedimiento, ya no requiere un conformado y envasado separados de las formas de administración sólidas. Las formas son proporcionadas durante la operación de envasado mediante simple aplicación de la composición reblandecida a un sustrato con la forma deseada seguido de solidificación. Ello tiene como resultado un mejor rendimiento económico del proceso de fabricación en general.

La solicitud de patente internacional WO 87/00429 describe composiciones de gelatina opacificadas y procedimientos para su fabricación. Las composiciones comprenden grasas, aceites grasos o derivados grasos para mejorar la estabilidad a la luz de los colorantes usados para colorear las composiciones de gelatina. La memoria descriptiva expone que se pueden usar todas las grasas, aceites grasos o derivados grasos de origen natural o sintético, así como sus derivados y productos parcialmente hidrogenados, con la condición de que sean fisiológicamente inocuas. El documento US-A-4761407 describe una "forma oral solidificada instantánea" que se puede producir por un proceso continuo. Las únicas formulaciones a base de gelatina descritas en este documento contienen solamente pequeñas cantidades de monoestearato de glicerol.

Los autores de la presente invención han descubierto ahora que el uso de gelatina como agente gelificante en la

40 fabricación de composiciones masticables, no-comprimidas como las descritas en el estado de la técnica conduce a composiciones que, al envejecer, presentan frecuentemente el problema de que no pueden extraerse fácilmente del envase en el que se han conformado sin dejar residuos en el envase. El problema de dejar residuos en el envase tras la extracción de la composición gelatinosa es particularmente pronunciado cuando las composiciones comprenden altas cantidades de ingredientes alcalinos ya que dichos ingredientes tienden a desestabilizar la matriz

45 de gelatina. El problema es también particularmente pronunciado cuando la forma del envase presenta aristas o porciones con pequeño radio de curvatura.

Los autores de la invención han solucionado este problema mediante la incorporación, en un material matriz, que comprende una mezcla que comprende una gelatina, al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente 50 y al menos un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en los ésteres de glicerina y ácidos grasos y los productos que se obtienen como resultado de la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles, teniendo el agente estabilizante un punto de fusión comprendido en el intervalo de 42º C a 63º C. Ello da como resultado formas masticables de administración, dosificadas individualmente, no comprimidas, que comprenden una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente

55 activa dispersada o disuelta en el material matriz siendo la composición plástica a temperatura elevada. Dichas formas de administración pueden ser extraidas del envase sin dejar residuos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma de administración dosificada individualmente, masticable, no comprimida, envasada en un blíster o cavidad conformada a partir de una película, donde dicha

60 forma de administración es una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa disuelta o dispersada dentro de un material matriz que comprende una mezcla de al menos 0,2% en peso, basado en la composición, de una gelatina, una cantidad mayor que 1% en peso, basado en la composición, de al menos un agente estabilizante, y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, donde dicha composición es plástica a temperatura elevada, caracterizada por que:

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a) el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en (i) ésteres de glicerina y ácidos grasos; (ii) productos resultantes de la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles; y

5 b) el agente estabilizante tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC; y

c) hay agua presente en una cantidad no mayor que 46% en peso de la composición.

En una realización preferida de la presente invención sólo hay un agente estabilizante incorporado en el material 10 matriz.

La composición de la presente invención comprende, como ingredientes esenciales, al menos una sustancia farmacéuticamente activa, gelatina presente en una cantidad de al menos 0,2% en peso de la composición, al menos un agente estabilizante tal como se ha descrito anteriormente presente en una cantidad mayor que 1% en peso de la formulación, y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente estando el agua presente en una cantidad no mayor que 46% en peso de la composición. También puede comprender agentes texturizantes que imparten textura y cuerpo al gel final y otros componentes opcionales tales como conservantes, antioxidantes, antiespumantes, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor, colorantes y aromatizantes. En una realización preferida de la presente invención se incorpora un único agente estabilizante.

20 Los agentes texturizantes adecuados para la presente invención son azúcares tales como glucosa, sacarosa y fructosa, alcoholes azúcares tales como sorbitol, manitol y maltitol y polisacáridos tales como almidón, celulosa y derivados de la celulosa funcionalizados. Para garantizar una aceptabilidad por el consumidor se prefiere que las formas de administración dosificadas individualmente, no comprimidas de la presente invención tengan composiciones que no muestren deformación plástica a temperaturas por debajo de 37º C.

La gelatina es una proteína obtenida por extracción de materias primas animales que contienen colágeno tales como piel y huesos que se ha tratrado previamente por proceso ácido o alcalino. La gelatina disponible de forma comercial contiene de forma típica 84 -92% de proteínas, 0,1 -2% de sales, siendo el resto agua.

Las gelatinas disponibles comercialmente se clasifican de acuerdo con la materia prima de la que se han obtenido y de acuerdo con su capacidad para gelificar, que se mide habitualmente como resistencia o grado Bloom del gel.

35 Aunque para la fabricación de las formas de administración dosificadas individualmente de la presente invención se pueden usar todos los tipos de gelatina, se ha encontrado que las gelatinas con un intervalo Bloom comprendido entre 140 y 270 grados Bloom, preferiblemente entre 180 y 250 grados Bloom proporcionan una composición con una óptima aceptación por el consumidor en términos de palatabilidad. Las gelatinas obtenidas por tratamiento

40 alcalino son en general preferidas con respecto a las obtenidas por tratamiento ácido.

Se prefiere que las composiciones de la presente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de administración dosificada individualmente, masticable, no comprimida, envasada en un blíster

o cavidad conformada a partir de una película, donde dicha forma de administración es una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa disuelta o dispersada dentro de un material matriz que comprende una mezcla de al menos 0,2% en peso, basado en la composición, de una gelatina, una cantidad mayor que 1% en peso, basado en la composición, de al menos un agente estabilizante, y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, donde dicha composición es plástica a temperatura elevada, caracterizada por que:

10 a) el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en (i) ésteres de glicerina y ácidos grasos; (ii) productos resultantes de la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles; y b) el agente estabilizante tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC;

c) hay agua presente en una cantidad no mayor que 46% en peso de la composición.

2. Una forma de administración según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende más de 18% en 20 peso de al menos una sustancia farmacéuticamente activa.

3. Una forma de administración según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende un antiácido.

4. Una forma de administración según cualquier reivindicación precedente caracterizada porque comprende al

25 menos 10% en peso, basado en la composición, de al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente.

5. Una forma de administración según la reivindicación 4, caracterizada porque comprende más de 46% en peso, basado en el peso de la composición, de al menos un alcohol soluble en agua.

6. Una forma de administración según cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende agua, preferiblemente en una cantidad que supera el 1% en peso de la composición total.

7. Una forma de administración según cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la 35 composición no comprende gomas comestibles.

8. Un procedimiento para producir una forma de administración, que comprende las siguientes etapas:

° formar una composición que comprende al menos una sustancia farmacéuticamente activa dispersada o

40 disuelta dentro de un material matriz que comprende una mezcla de al menos 0,2% en peso de una gelatina, basado en la composición, una cantidad mayor que 1% en peso de la composición de al menos un agente estabilizante y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, que es plástica a temperatura elevada y mantener dicha composición por encima de 37º C en un depósito de calentamiento,

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° transferir la composición, cuando está fluida a un aparato de dosificación calentado,

° descargar la composición sobre un sustrato preformado, a través de un mecanismo controlado de modo que se dosifique sobre el sustrato una cantidad constante del material de la formulación fluida,

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° enfriar la composición,

° opcionalmente sellar el sustrato que contiene la composición,

55 donde hay agua presente en una cantidad no mayor que 46% en peso de la composición y el al menos un agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en (i) ésteres de glicerina y ácidos grasos; (ii) productos que se obtienen como resultado de la reacción de alcoholisis / esterificación de tales ésteres con polietilenglicoles, y tiene un punto de fusión en el intervalo de 42º a 63ºC.

60 9. Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende más de 18% en peso de al menos una sustancia farmacéuticamente activa.

10. Un procedimiento según la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque la sustancia farmacéuticamente activa es un antiácido.

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11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la composición comprende agua, preferiblemente en una cantidad que supera el 1% en peso de la composición total.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la composición

5 comprende al menos 10% en peso de la composición de agua y/o de un alcohol soluble en agua como disolvente.

13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque la composición comprende más del 46% en peso de al menos un alcohol soluble en agua.

14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque la composición no comprende gomas comestibles.

15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que el sustrato comprende un

15 material seleccionado del grupo formado por PVC, PVDC, PP, Aclar o estratificados tales como OPAAluminio-PVC.

16. Formas de administración dosificadas individualmente, masticables, no comprimidas, que pueden obtenerse por el procedimiento según las reivindicaciones 8 a 17.

17. Uso de al menos un agente estabilizante seleccionado del grupo formado por (i) ésteres de la glicerina y ácidos grasos y (ii) productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de tales ésteres con polietilenglicoles, que tienen un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC para facilitar la extracción de los blísteres o cavidades en las que se han envasado, de composiciones que comprenden al menos una sustancia farmacéuticamente activa dispersada o disuelta dentro de un material matriz que comprende una mezcla de gelatina y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, siendo dicha composición plástica a temperatura elevada.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente estabilizante se usa en una cantidad mayor 30 que 1% en peso de la composición.