DERIVADOS DEL ÁCIDO ESCUÁRICO COMO INHIBIDORES DE LA HISTONA DESACETILASA.

Derivados del ácido escuárico como inhibidores de la histona desacetilasa Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática de inhibición de la histona desacetilasa (HDAC). También se refiere a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la HDAC y como un medicamento, por ejemplo como un medicamento para inhibir enfermedades proliferativas, como el cáncer y la psoriasis. Se sabe que las histonas nucleares son componentes integrales y dinámicos de la maquinaria responsable de la regulación de la transcripción genética y otros procesos que utilizan el ADN molde, como la replicación, la reparación, la recombinación, y la segregación de cromosomas. Están sujetas a modificaciones post traduccionales que incluyen acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación y ADP-ribosilación. Las histona desacetilasas, a las que se alude en este documento como "HDAC", son enzimas que catalizan la eliminación de la modificación acetilo en los residuos lisina de las proteínas, incluidas las histonas del núcleo del nucleosoma H2A, H2B, H3 y H4. Junto con las histona acetiltransferasas, a las que se alude en este documento como "HAT", las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El equilibrio de acetilación de las histonas nucleosómicas juega un papel importante en la transcripción de muchos genes. La hipoacetilación de las histonas se asocia con una estructura de cromatina condensada que produce la represión de la transcripción genética, en tanto las histonas acetiladas se asocian con una estructura de cromatina más abierta y la activación de la transcripción. Se han descrito varias HDAC relacionadas estructuralmente y están comprendidas en dos clases. La clase I de HDAC consiste en HDAC 1, 2, 3 y 8 en tanto la clase II de HDAC consiste en HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. Las integrantes de la tercer clase de HDAC no están relacionadas estructuralmente con la clase I ni con la clase II de HDAC. Las HDAC de las clases I/II actúan mediante mecanismos dependientes del zinc, en tanto las HDAC de la clase III son dependientes de NAD. Además de las histonas, otras proteínas también han sido el sustrato de la acetilación, en particular factores de transcripción como p53, GATA-1 y E2F; receptores nucleares como el receptor de glucocorticoides, los receptores de hormonas tiroideas, los receptores de estrógeno; y proteínas que regulan el ciclo celular como pRb. La acetilación de proteínas se ha vinculado a la estabilización de las proteínas, como la estabilización de p53, el reclutamiento de cofactores y mayor unión al ADN. p53 es un supresor tumoral que puede inducir detención del ciclo celular o apoptosis en respuesta a una serie de señales de estrés, como el daño del ADN. El principal blanco para la detención del ciclo celular inducida por p53 parece ser el gen p21. A continuación de su activación por p53, p21 ha sido identificado en virtud de su asociación con complejos ciclina/cinasa dependiente de ciclina que producen la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la G2, su aumento regulado durante la senescencia y su interacción con el antígeno nuclear de proliferación celular. El estudio de los inhibidores de las HDAC indica que éstas desempeñan un papel importante en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y la reversión de los fenotipos transformados. El inhibidor Tricostatina A (TSA), por ejemplo, causa detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la G2, revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de las células en la leucemia de Friend y otras. Se ha informado que TSA (y el ácido hidroxámico suberoilanilida SAHA) inhiben la proliferación celular, inducen la diferenciación terminal y evitan la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999). Se ha informado que la tricostatina A también es útil en el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis hepática. (Geerts et al., Solicitud de patente europea EP 0 827 742, publicada el 11 de marzo de 1998). El farmacóforo para los inhibidores de la HDAC consta de un dominio de unión a metal, que interactúa con el sitio activo que contiene zinc de las HDAC, un dominio enlazador y un dominio de reconocimiento de superficie o región capping, el cual interactúa con los residuos que están en el borde del sitio activo. Se ha informado que los inhibidores de las HDAC también inducen la expresión del gen p21. La activación transcripcional del gen p21 por esos inhibidores es promovida por la remodelación de la cromatina, después de la acetilación de las histonas H3 y H4 en la región promotora de p21. Está activación de p21 se produce de manera independiente de p53 y por consiguiente los inhibidores de las HDAC son funcionales en células con genes p53 mutados, una marca distintiva de numerosos tumores. Además los inhibidores de las HDAC pueden tener actividades indirectas como un aumento de la respuesta inmunitaria del huésped y la inhibición de la angiogénesis tumoral y por lo tanto pueden suprimir el crecimiento de los tumores primarios e impedir metástasis (Mai et al., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309). En vista de lo anterior, los inhibidores de las HDAC pueden tener un gran potencial en el tratamiento de enfermedades o procesos celulares proliferativos, incluidos los tumores con genes p53 mutados. 2 La solicitud de patente EP1472216 publicada el 14 de agosto de 2003 da a conocer hidroxamatos bicíclicos como inhibidores de la histona desacetilasa. Las solicitudes de patentes EP1485099, EP1485348, EP1485353, EP1485354, EP1485364, EP1485365, EP1485370 y EP1485378 publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otras, dan a conocer ácidos piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de la histona desacetilasa además EP1485365 da a conocer a R306465. La solicitud de patente EP1492534 publicada el 9 de octubre de 2003, da a conocer compuestos de ácido carbámico que comprenden una unión piperazina, como inhibidores de la HDAC. La solicitud de patente EP 1495002 publicada el 23 de octubre de 2003, da a conocer compuestos piperazinil fenil benzamida sustituidos, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP 1523470 publicada el 29 de enero de 2004, da a conocer derivados que contienen un enlazador alquilo entre el grupo arilo y el hidroxamato, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP1525199 publicada el 12 de febrero de 2004, da a conocer hidroxamatos bicíclicos sustituidos con (hetero)arilalquenilo, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP1581484 publicada el 29 de julio de 2004, da a conocer derivados de N-hidroxibenzamida con actividad antiinflamatoria y antitumoral. La solicitud de patente EP 1585735 publicada el 29 de julio de 2004, da a conocer derivados de arilhidroxamato sustituidos, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP1583736 publicada el 12 de octubre de 2005, da a conocer compuestos de ácido carbámico que comprenden un enlazador éster o cetona, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente WO04/072047 publicada el 26 agosto de 2004, da a conocer índoles, bencimidazoles y naftimidazoles, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP 1608628 publicada el 30 de septiembre de 2004, da a conocer hidroxamatos unidos a sistemas heterocíclicos no aromáticos, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP 1611088 publicada el 28 octubre de 2004, da a conocer derivados de hidroxamato como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP 1673349 publicada el 31 de marzo de 2005, da a conocer bencimidazoles como inhibidores de la histona desacetilasa. Las solicitudes de patentes WO05/030704 y EP1663953 publicadas el 7 de abril de 2005, dan a conocer benzamidas como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP1685094 publicada el 6 mayo de 2005, da a conocer hidroxamatos conectados a acilurea y conectados a sulfonilurea, como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente EP 1682538 publicada el 6 de mayo de 2005, da a conocer hidroxamatos unidos a biarilo como inhibidores de la histona desacetilasa. La solicitud de patente WO05/086898 publicada el 22 de septiembre de 2005, da a conocer hidroxamatos unidos a sistemas pentaheterocíclicos como inhibidores de la histona desacetilasa. Los compuestos de la presente invención difieren del estado anterior de la técnica en la estructura, en su actividad farmacológica y/o en su potencia farmacológica. El problema a solucionar es proporcionar inhibidores de la histona desacetilasa con elevada actividad enzimática. Los nuevos... [Seguir leyendo]

sus formas N-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde 5 cada X es independientemente N o CH; ES 2 366 132 T3 R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, mono o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquiloxiC1­ 6alquilo, fenilo, fenilC1-6alquilo, fenil(ciclopropil)C1-6alquilo, heterociclilC1-6alquilo, feniloxiC1-6alquilo, tetrahidronaftalenilo o fenilaminoC1-6alquilo; cada fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado 10 independientemente entre halo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo o fenilalquilo; heterociclilo en lo anterior es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, dioxolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, indolilo, indolinilo, benzofuranilo, 15 benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde cada X es N; cada fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, polihaloC1­ 6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo o fenilalquilo; y heterociclilo es furanilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo o piridinilo. 20 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 donde cada X es N; R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo o fenilo; cada fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilalquilo; y heterociclilo es pirrolidinilo. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 3 donde dicho compuesto es el compuesto Nº 1, el compuesto Nº 2 y el compuesto Nº 3. 25 5. Una composición farmacéutica que contiene excipientes farmacéuticamente aceptables y como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4. ES 2 366 132 T3 6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 5 donde los excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4, se mezclan íntimamente. 7. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para ser utilizado como un 5 medicamento. 8. El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. 9. Una combinación de un antineoplásico y un inhibidor de la HDAC como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 10 10. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (I) con un ácido adecuado, produciéndose un ácido hidroxámico de fórmula (I). 21