DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTIRIDINA ÚTILES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR H3 DE HISTAMINA.

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **Fórmula** o de fórmula (I') **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en las que: R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno CN morfolino -NR2R3 -(CH2)nC(O)NR2R3 -(CH2)nC(O)O-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3 -SO2-NR2R3 -SO2-alquilo(C1 - C4) -R6 -O-R6 en los que independientemente para cada sustituyente: n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3 R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros R4 y R5 30 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4), R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4), A es: (i) un grupo de fórmula **Fórmula** en la que m es un número entero entre 2 y 6 R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino o (ii) un grupo de fórmula: **Fórmula** en la que p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2 Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre

La presente invención se refiere a derivados de tetrahidronaftiridina y a procedimientos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y los usos de, tales derivados.

Los derivados de tetrahidronaftiridina de la presente invención son ligandos del receptor 5 H3 de histamina y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de rinitis alérgica.

Los receptores H3 de histamina se encuentran entre otros en las terminales presinápticas de los nervios periféricos, donde modulan la neurotransmisión autonómica y modulan una diversidad de respuestas orgánicas terminales bajo control del sistema nervioso 10 autonómico. También son heterorreceptores, que modulan la liberación de otros numerosos neurotransmisores tales como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, algunos péptidos y co - transmisores.

Recientemente se han desarrollado numerosos ligandos del receptor H3 de histamina. Una visión general del actual avance en la investigación de ligandos del H3 y patentes se 15 proporciona en Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13 (6). Los ejemplos de ligandos del receptor H3 de histamina se pueden encontrar en los documentos WO 02/76925, WO 00/06254, WO 02/12190, WO 02/12214 y WO 02/06223 EP1295883.

Los ligandos del receptor H3 se cree que son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo tanto trastornos del sistema nervioso central como transtornos 20 inflamatorios. Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento con ligandos del H3 se cree que son útiles son enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, 25 trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, epilepsia, nauseas por movimiento, vértigo, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, 30 sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica.

Aunque se conocen los ligandos de H3 todavía existe una necesidad de proporcionar nuevos ligandos de H3 que sean buenos candidatos de fármacos. En particular, los compuestos preferidos se deben unir potencialmente al receptor H3 de histamina mientras muestran poca 35

afinidad para los otros receptores. Se deben absorber bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos y mostrar pocos efectos secundarios.

Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

5

o de fórmula (I‟)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: 10

 R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre:

halógeno

alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno 15

alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno

- CN

morfolino

- NR2R3

- (CH2)nC(O)NR2R3 20

- (CH2)nC(O)O-R4

- (CH2)n-NR5-C(O)-R4

- (CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3

- SO2-NR2R3

- SO2-alquilo(C1 - C4) 25

- R6

- O-R6

en los que independientemente para cada sustituyente:

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3

R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y 30 alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos

forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros

R4 y R5 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4), R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4)

5

 A es:

(i) un grupo de fórmula

en la que

m es un número entero entre 2 y 6 10

R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o

R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está 15 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino

o 20

(ii) un grupo de fórmula

en la que

p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2

Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros 25

opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH

en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre 30 nitrógeno, oxígeno y azufre.

La ventaja de los compuestos de la invención es que combinan un aumento de potencia de H3 con una reducción de potencial para los efectos secundarios cardiovasculares. Los ensayos para determinar la potencia de H3 y efectos secundarios cardiovasculares se proporcionan en al sección experimental más adelante (el ensayo funcional basado en células de H3 y unión de dofetilida al producto hERG, respectivamente). 5

En la presente descripción se usan las siguientes definiciones, salvo que se especifique otra cosa:

“halo” significa un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo. “Alquilo (C1 - Cx)” significa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y x átomos de carbono e incluye por ejemplo (cuando x 10 = 4) metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t- butilo y además (cuando x = 6) pentilo, l-pentilo, n-pentilo y hexilo. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi(C1 - C4), radicales hidroxialquilo(C1 - C6), radicales alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), radicales alquil(C1 - C4)amino, radicales di[alquil(C1 - C4)]amino, radicales alquil(C1 - C4)-COOH, radicales 15 alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH, etc … Los ejemplos de radicales alcoxi(C1 - C4) adecuados son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los radicales hidroxialquilo(C1 - C4) son radicales alquilo sustituidos con hidroxi. Pueden contener 1 o varios sustituyentes hidroxi, si no se establece de otra manera. Los ejemplos de radicales hidroxialquilo(C1 - C6) adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-20 hidroxietilo.

En el caso en el que los radicales alquilo(C1 - Cx) están sustituidos con halo, tal radical puede contener 1 o varios átomos de halógeno, si no se establece otra cosa. Dicho halo es preferiblemente un fluoro, un cloro, un bromo o un yodo, en particular fluoro o cloro. Por ejemplo en un radical alquilo fluoro - sustituido, un grupo metilo puede estar presente como un 25 grupo difluorometilo o uno trifluorometilo.

“Cicloalquilo(C3 - C7)”...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):

o de fórmula (I‟) 5

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

 R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: 10

halógeno

alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno

alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno

CN

morfolino 15

- NR2R3

- (CH2)nC(O)NR2R3

- (CH2)nC(O)O-R4

- (CH2)n-NR5-C(O)-R4

- (CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3 20

- SO2-NR2R3

- SO2-alquilo(C1 - C4)

- R6

- O-R6

en los que independientemente para cada sustituyente: 25

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3

R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros

R4 y R5 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y 30

alquilo(C1 - C4),

R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4),

 A es: 5

(i) un grupo de fórmula

en la que

m es un número entero entre 2 y 6

R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, 10 alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o

R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente 15 entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino

o

(ii) un grupo de fórmula: 20

en la que

p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2

Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros

opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), 25 hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH

en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 1, en el que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros en el anillo, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno y grupos heteroaromáticos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 miembros en el anillo, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de 5 oxigeno.

3. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 2, en el que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno. 10

4. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre

halógeno,

alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno, 15

alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno,

CN,

morfolino,

- NR2R3,

- C(O)NR2R3 20

- SO2-NR2R3

- R6

- O-R6

en los que R2, R3 y R6 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 25

5. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 4, en el que R1 está no sustituido o sustituido con alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), C(O)NR2R3 o -SO2-NR2R3, en los que R2 y R3 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4). 30

6. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que A es un grupo de fórmula:

en la que m es 2 ó 3 , preferiblemente 3 y R7 y R8 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos alquilo(C1 - C4), preferiblemente metilo.

5

7. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 6, en el que R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos metilo.

8. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 5, en el que A es un grupo de fórmula :

en la que p es 0 y Q es un heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con alquilo(C1 - C4).

15

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[2-[(1- isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilnicotinamida de fórmula:

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-20 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida de fórmula:

11. Un compuesto que tiene la fórmula (VII) o (XIV):

en las que A es como se define en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector, 5 preferiblemente bencilo o alilo.

12. Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) o (XV):

10

en las que A es como se define en la reivindicación 1.

13. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o (I‟) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15

14. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

20

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un ligando de H3.

16. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento 25 de trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, vértigo, epilepsia, nauseas por movimiento, disfunción sexual 30

femenina y masculina, enfermedades inflamatorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. 5

17. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.

18. Una combinación según la reivindicación 17, en el que el otro agente farmacológicamente 10 activo es un antagonista del receptor H1 de histamina.

19. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) o (I‟) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la etapa de hacer reaccionar un haluro de fórmula R1 – X, en la que R1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 15 y X es halo, en presencia de una base con respectivamente un compuesto de fórmula (VIII):

o de fórmula (XV):

20

en las que A es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.