DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS E INTERMEDIOS DE LOS MISMOS.

Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales

Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.

La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol. Dichos derivados de indol son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que se pueden utilizar en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico (bFGF) es un potente estimulante de la angiogénesis (por ejemplo, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880), y se han encontrado niveles elevados de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85:241-242) de pacientes con cáncer.

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, la Flt y la KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.

La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol que son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociadas a angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 4-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto 6-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.

En el contexto de la presente invención, debe entenderse que un compuesto o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.

Los ejemplos de la preparación de los cuatro derivados de indol de la presente invención se dan en los Ejemplos 237, 242 y 250 a continuación.

La presente invención se refiere a cuatro derivados de indol que son compuestos intermedios en procesos para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, específicamente los compuestos descritos en los Ejemplos 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 253, 258 y 322 de la Solicitud de Patente Europea N.º 00902730.1.

Los compuestos intermedios definidos en esta memoria son nuevos, y se proporcionan como una característica de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe aquí, y/o se realiza mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica de la Química Orgánica.

Debe entenderse que, cuando se utiliza el término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo se refiere a éter dietílico.

Los cuatro derivados de indol de la presente invención se ilustrarán a continuación en los Ejemplos y en los Ejemplos de Referencia siguientes para la preparación de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, en los cuales, excepto que se establezca de otro modo:

1. Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.

2. Un compuesto 4-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.

3. Un compuesto 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol o una de sus sales.

4. Un compuesto 6-fluoro-5-hidroxiindol o una de sus sales.