DERIVADOS DE PIRROLO-PIRAZOL SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE QUINASAS.

Derivados de pirrolo-pirazol sustituidos como inhibidores de quinasas La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirrolo-pirazol sustituidos, que modulan la actividad de proteína-quinasas. Los compuestos de esta invención son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la actividad descontrolada de proteína-quinasas. La presente invención proporciona también métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades que utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. El uso de inhibidores mitóticos en la terapia del cáncer es una estrategia clínica ampliamente aceptada para el tratamiento de una amplia gama de cánceres humanos. Los taxanos (Paclitaxel y Docetaxel) y los Alcaloides de la Vinca (Vincristina y Vinblastina) actúan por estabilización o desestabilización de los microtúbulos con consecuencias catastróficas en las células que progresan por mitosis. Los mismos son agentes terapéuticos de primera línea para varios tipos de tumor y de segunda línea en los cánceres de ovario, mama, pulmón, vejiga y esófago (Taxanos) refractarios al cisplatino. Sin embargo, debido al papel de los microtúbulos en procesos tales como el movimiento celular, la fagocitosis y el transporte axonal, se observan frecuentemente con estos agentes ciertas toxicidades tales como la neuropatía periférica. La progresión por mitosis es un requerimiento de todas las células proliferantes y por consiguiente las terapias del cáncer que tienen dianas en la mitosis son generalmente aplicables a una extensa gama de tipos de tumor. Varias proteína-quinasas juegan papeles fundamentales en la orquestación del ciclo celular y algunas de ellas están sometidas ya a terapias direccionadas en el escenario oncológico, con inclusión de Cdk-2 y Aurora-A. La fidelidad de la mitosis es de importancia capital y existen varios "puntos de control" en las células normales que mantienen la integridad de los cromosomas durante el ciclo celular. Estos puntos de control desaparecen a menudo durante la transformación oncogénica y ello permite que las células del cáncer toleren la aneuploidía y la inestabilidad cromosómica. La inhibición de la mitosis en las células tumorales "con puntos de control comprometidos" debería tener consecuencias catastróficas dado que las células del cáncer intentan llevar adelante una mitosis aberrante. La familia de las quinasas afines a Polo, que comprende 4 serina/treonina-quinasas (Plk-1-4), están implicadas predominantemente en la entrada en, la progresión a lo largo de, y la salida de la mitosis. Estas quinasas se caracterizan por tener un dominio de quinasa n-terminal y un dominio único, c-terminal, "Polo-Box". Este dominio es responsable del direccionamiento de la quinasa a diversas estructuras mitóticas (centrosomas, cinetócoros, polos del huso, cuerpo medio) y la regulación temporal y espacial de las Plks son importantes para la progresión normal por mitosis (revisado en van Vugt y Medema, Oncogene 2005, 24 (17): 2844-59; Barr et al, Nat Rev Mol CelI Biol. 2004, 5(6):429-40; Dai y Cogswell, Prog CelI Cycle Res. 2003, 5:327-34; Glover et al, Genes Dev. 1998, 12(24):3777-87). El miembro más caracterizado de la familia es Plk-1 y su actividad ha estado implicada en varios procesos durante la mitosis que incluyen la transición G2/M por regulación de la actividad de Cdk-1 de maneras múltiples (activación de Cdc25c, translocación nuclear de la ciclina B, desactivación de Myt-1 y Wee-1) ((Inoue et al, EMBO J. 2005, 24(5):1057-67; van Vugt et al, J Biol Chem. 2004, 9(35):36841-54; Watanabe et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101(13):4419-24 2004; Nakajima et al, J Biol Chem. 2003, 278(28):25277-80; Toyoshima-Morimoto et al, J Biol Chem. 2002, 277(50):48884-8; Bartholomew et al, Mol CelI Biol., 2001 21(15):4949-59; Qian et al, Mol Biol CelI. 2001, 12(6):1791-9; Roshak et al, CelI Signal. 2000, 12(6):405-11); la maduración y separación del centrosoma; la regulación de la cohesión de las ramas cromosómicas en la profase y la separación de las cromátidas hermanas en la transición metafase/anafase; la activación del Complejo Promotor de la Anafase para iniciar la salida de la mitosis; y la citoquinesis. Plk-1 se sobreexpresa en varias células tumorales que incluyen los carcinomas de mama, ovario, de pulmón no microcítico, colon, cabeza y cuello, endometrial y esofágico y su sobreexpresión está a menudo correlacionada con mal pronóstico. La disrupción de la función de Plk-1 por diversos medios en células tumorales (siRNA y ablación antisentido, proteínas dominantes negativas e inmunoempobrecimiento) da como resultado una mitosis aberrante seguida por catástrofe de la mitosis al tiempo que causa una parada del ciclo celular "mediada por puntos de control" en las células normales. Así pues, la atenuación farmacológica de la función de Plk-1 puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de varios cánceres diversos. Sumario de la invención ES 2 367 416 T3 Se conocen en la técnica varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de proteína-quinasas para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas por ejemplo para el tratamiento del cáncer. Como ejemplo, se han descrito 2-carboxamido-pirazoles y 2-ureido-pirazoles, y derivados de los mismos, como inhibidores de proteínaquinasas en las solicitudes de patente internacional WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02/70515 (Pfizer Italia Srl). Compuestos bicíclicos condensados que comprenden restos pirazol y que poseen actividad inhibidora de quinasas han sido descritos también en WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/28720 y W004/56827 (Pfizer Italia Srl). Algunos compuestos específicos del documento WO 02/12242 arriba mencionado se excluyen de la presente fórmula general. 2 ES 2 367 416 T3 A pesar de estos avances, existe todavía necesidad de agentes eficaces para dicha enfermedad. Los autores de la presente invención han descubierto ahora que compuestos de fórmula (I), descrita más adelante, son inhibidores de quinasas y son útiles por tanto en terapia como agentes antitumorales y carecen, en términos tanto de toxicidad como de efectos secundarios, de los inconvenientes arriba mencionados asociados con los fármacos antitumorales disponibles actualmente. Se proporcionan compuestos de pirrolo-pirazol sustituidos representados por la fórmula general (I), donde R es hidrógeno un grupo sustituido adicionalmente de manera opcional, seleccionado de: alquilo C1- C6 saturado 10 insaturado, lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo y arilo; A es CH2 o NH; Ar es un arilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando A es CH2 y Ar es fenilo, entonces R es distinto de 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, ciclopropilo 2-naftilo y cuando A es CH2 y Ar es tiofeno, entonces R es distinto de 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-terc-butilfenilo, 15 ciclopropilo, 2-naftilo bencilo; e isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profármacos, vehículos, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención proporciona también métodos de síntesis de los derivados pirrolo-pirazol sustituidos de fórmula (I) preparados por un proceso constituido por transformaciones de síntesis estándar. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o 20 asociadas con actividad descontrolada de proteína-quinasas, particularmente la familia PLK, la proteína-quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, raf1 MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, la quinasa Weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, la familia de quinasas Cdk/ciclina, más particularmente PLK-1 y PLK-3, que comprende administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto pirrolo-pirazol sustituido 25 representado por la fórmula (I) como se ha definido arriba. Un método preferido de la presente invención consiste en tratar una enfermedad causada por y/o asociada con actividad descontrolada de proteína-quinasas seleccionada del grupo constituido por cáncer, trastornos celulares proliferativos, infecciones virales, y trastornos autoinmunes y neurodegenerativos. Otro método preferido de la presente invención consiste en tratar tipos específicos de cáncer que incluyen, pero sin 30 carácter limitante: carcinomas tales como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, con inclusión de cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel, con inclusión de carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia,... [Seguir leyendo]

o o en donde R2 se selecciona de: nitro, grupos oxo (= O), ciano, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, aril-alquilo, heterociclilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiamino carbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio-fosfonato y alquil-fosfonato; A es CH2 o NH; Ar es un grupo de fórmula en donde R1 y R'1 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, grupos oxo (= O), ciano, alquilo C1- C6, alquilo polifluorado, alcoxi polifluorado, hidroxialquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, ureído, alquilamino, di-alquilamino, alquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquil-sulfonilo, aminosulfonilo, y alquiltio; y N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25 2. Cualquier compuesto específico de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque en el mismo, opcionalmente en la forma de N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables, es seleccionado del grupo constituido por: N-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)carboxamida (A1-Z-B1); 30 N-[6,6-dimetil-5-(fenilacetil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B2); N-(2,6-difluorofenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)carboxamida (A1-Z-B3); N-{5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B5); 46 ES 2 367 416 T3 N-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)carboxamida (A2-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B7); N-{6,6-dimetil-5-[(2-nitrofenil)acetil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-lil)benzamida (A1-Z­ B9); N-{5-[(2-metoxifenil) acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B1 5); N-{6,6-dimetil-5-[(2-metilfenil)acetil]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1­ Z-B27); N-{5-[(2-fluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B37); N-{5-[(2-cloro-6-fluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B38); N-(6,6-dimetil-5-{[2-(trifluorometil)fenil]acetil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1-Z-B42); N-{5-[(2-clorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1­ Z-B52); N-{5-[(2-yodofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A1­ Z-B53); N-{5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (A2-Z-B5); ácido 4-({5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}carbamoil)benzoico (A6-Z­ B5); N-(2,6-diclorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil) amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5 (1H)-carboxamida (A24­ Z-B1); N-{5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-(dimetilamino)benzamida (A65­ Z-B5); ácido 4-({5-[(2,6-diclorofenil) carbamoil]-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}carbamoil)benzoico (A6­ Z-B1); 6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[2-(trifluorometoxi) fenil]-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5­ (1H)-carboxamida (A1-Z-B60); N-(2,6-diisopropilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B73); N-(2,6-dimetilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B74); N-(2-metoxifenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B77); N-(2-clorofenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B78); N-(2-isopropilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida(A1-Z-B80);N-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B85); N-(2-cloro-6-metilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida(A1-Z-B89);N-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida(A1-Z-B92);6,6-dimetil-N-(2-metilfenil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida(A1-Z-B94);N-(2,6-dimetoxifenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B95); N-(2-terc-butilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida(A1-Z-B96);6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[2-(metiltio)fenil]-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B102); ácido fórmico-N-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxamida (1:1) (A1-Z-B104); N-(2-etilfenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxamida (A1-Z-B1 06); 6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[2-(trifluorometil) fenil]-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxamida (A1-Z-B1 08); N-[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]-6,6-dimetil-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol­ 5(1H)-carboxamida (A1-Z-B111); 47 3-({5-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}carbamoil)benzoato de metilo (A89-Z-B1); N-{5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-4-metoxibenzamida (A24-Z-B5); N-{5-[(2,6-difluorofenil)acetil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-(1-metilpiperidin-4-il)­ tereftalamida (A72-Z-B5); N-{5-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-[3-(dimetilamino)propil]tereftalamida (A71-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-(1-metilpiperidin-4-il)tereftalamida (A72-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil) carbamoil]-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}tereftalamida (A75-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil) carbamoil]-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-hidroxitereftalamida (A76­ Z-B1); N-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3-[(4-1[(1-metilpiperidin-4-il)carbonil]amino}benzoil)amino]-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxamida (A77-Z-B1); N-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3-{[4-(metilsulfonil)benzoil]amino}-4,6-ihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxamida (A78-Z-B1); ácido 3-({5-[(2,6-diclorofenil)carbamoil6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}carbamoil)benzoico (A79­ Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil) carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il} isoftalamida (A80-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil)carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-(1-metilpiperidin-4-il)isoftalamida (A81-Z-B1); N-{5-[(2,6-diclorofenil) carbamoil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}-N'-hidroxilsoftalamida (A82-Z­ B1); N-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3-[(3-1