DERIVADOS DE LA PIRAZOL.

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos en los que juega un papel la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de las señales de cinasas, especialmente de las tirosina cinasas y/o de las serina/ treonina/cinasas, así como a composiciones farmacéuticas, que contengan estos compuestos, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades condicionadas por las cinasas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de las señales de las tirosina cinasas y a composiciones, que contienen estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I son adecuados para el tratamiento de las enfermedades y dolencias condicionadas por las tirosina cinasas tales como la angiogénesis, el cáncer, la formación, el crecimiento y la propagación de los tumores, la arteriosclerosis, las enfermedades oculares, tales como la degeneración de la mácula condicionada por la edad, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, la artritis, la trombosis, la fibrosis, la glomerulonefritis, la neurodegeneración, la psoriasis, la restenosis, la curación de las lesiones, el rechazo de los transplantes, las enfermedades metabólicas y las enfermedades del sistema inmunitario, así como también enfermedades autoinmunitarias, la cirrosis, la diabetes y las enfermedades de los vasos sanguíneos, en este caso incluso la inestabilidad y la penetrabilidad (permeabilidad) y similares en mamíferos. Las tirosina cinasas están constituidas por una clase de enzimas con 400 miembros como mínimo, que catalizan la transferencia del fosfato situado en el extremo de la cadena del trifosfato de adenosina (gamma-fosfato) hasta el resto de tirosina en los substratos de proteína. Se supone que las tirosina cinasas tienen un papel esencial en diversas funciones celulares mediante la fosforilación del substrato para la transducción de las señales. Aún cuando no se han explicado todavía los mecanismos exactos de la transducción de las señales, se ha observado que las tirosina cinasas representan importantes factores en la proliferación celular, en la carcinogénesis y en la diferenciación celular. Las tirosina cinasas pueden subdividirse en receptor tirosina cinasas y en tirosina cinasas citosólicas. Las receptor tirosina cinasas presentan una parte extracelular, una parte transmembranal y una parte intracelular, mientras que las tirosina cinasas citosólicas están presentes, de manera exclusiva, en el interior de la célula. (Véase la publicación Reviews de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992)). Las receptor tirosina cinasas están constituidas por una pluralidad de receptores transmembranales con diversa actividad biológica. De este modo, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de las receptor tirosina cinasas. Una subfamilia de las tirosina cinasas, que porta la denominación de subfamilia HER, está constituida por la EGFR, la HER2, la HER3 y por la HER4. A los ligandos de esta subfamilia de receptores pertenecen el factor de crecimiento epitelial, la TGF-, la anfirregulina, la HB-EGF, la betacelulina y la heregulina. La subfamilia de la insulina, a la que pertenecen el INS-R, el IGF-IR y el IR-R, representa otra subfamilia de estos receptores tirosina cinasa. La subfamilia PDGF contiene el receptor PDGF- y el receptor PDGF-ß, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia FLK, que está constituida por el receptor del dominio de inserción de la cinasa (KDR), por la cinasa hepática-1 fetal (FLK-1), por la cinasa hepática-4 fetal (FLK-4) y por la fms-tirosina cinasa-1 (flt- 1). De manera usual, las familias PDGF y FLK se tratan de manera conjunta debido a las similitudes que existen entre estos dos grupos. Puede verse el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, relativo a una exposición exacta de las receptor tirosina cinasas, que se incorpora por la presente como referencia. A las RTK (receptor tirosina cinasas) pertenecen también la TIE2 y sus ligandos angiopoyetina 1 y 2. Entre tanto se ha encontrado, cada vez, un mayor número de homólogos de estos ligandos, cuya actividad no ha sido demostrada todavía claramente en detalle. Se conoce la TIE1 como homólogo de la TIE2. Las TIE RTK se expresan de manera selectiva sobre células del endotelio y están involucradas en los procesos de la angiogénesis y de la maduración de los vasos sanguíneos. De este modo pueden ser una diana valiosa, de manera especial, en las enfermedades del sistema vascular y en las patologías en las que puedan aprovecharse o incluso transformarse los vasos sanguíneos. La simulación de la neoplasia de los vasos puede ser un objetivo valioso de los productos activos, además de impedir la neoplasia de los vasos y la maduración. Se hará referencia a las recopilaciones relativas a la angiogénesis, al desarrollo tumoral y a la producción de señales por las cinasas de G. Breier Placenta (2000) 21,Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 2   F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997) G. Bergers & L. E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen &. Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. Invest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) Pueden verse ejemplos de inhibidores de las cinasas, que han sido ensayados ya en la terapia del cáncer en las publicaciones de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123(2002) y de D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria CurrentOpin. Drug Discovery & Development 5, 701-712 (2002). Las tirosina cinasas citosólicas están constituidas, igualmente, por una pluralidad de subfamilias, entre las que se encuentran Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está subdividida, a su vez, en diversos receptores. De este modo la subfamilia Src representa, por ejemplo, una de las mayores subfamilias. Ésta contiene Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia enzimática Src se ha relacionado con la oncogénesis. Véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), para un tratamiento más detallado de las tirosina cinasas citosólicas, que se incorpora por la presente como referencia. Tanto las receptor tirosina cinasas así como, también, las tirosina cinasas citosólicas participan en las vías de transmisión de las señales de la célula, que conducen a diversos estados de dolencia, entre los cuales se encuentran en el cáncer, la psoriasis y las hiperinmunorreacciones. Se ha propuesto que juegan un papel en la angiogénesis diversas receptor tirosina cinasas así como los factores de crecimiento enlazados sobre las mismas, aún cuando algunas podrían favorecer indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Una de estas receptor tirosina cinasas es la cinasa hepática 1 fetal, denominada también FLK-1. El análogo humano de la FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa KDR, que se conoce también bajo la denominación de receptor del factor de crecimiento de las células del endotelio de los vasos 2 o bien VEGFR-2, puesto que enlaza con elevada afinidad al VEGF. Finalmente se ha denominado también como NYK la versión correspondiente al ratón de este receptor (Oelrichs et al., Onco- gene 8(1):11 - 15, 1993). El VEGF y el KDR representan un par constituido por ligando-receptor, que juega un papel esencial en el caso de la proliferación de las células del endotelio de los vasos y en la formación y en gemación de los vasos sanguíneos, que se denomina vasculogénesis o bien angiogénesis. La angiogénesis se caracteriza por una actividad con una intensidad desmesurada del factor de crecimiento del endotelio de los vasos (VEGF). El VEGF está constituido en realidad por una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). El VEGF enlaza el tirosina cinasa receptor KDR transmembranal de elevada afinidad y la fms-tirosina cinasa-1 emparentada, conocida también por la denominación Flt-1 o receptor del factor de crecimiento de las células del endotelio de los vasos 1 (VEGFR-1). Se deduce por medio de ensayos de desactivación de cultivos celulares y genéticos que cada receptor contribuye a la angiogénesis según diversos aspectos. El KDR provoca la función mitógena del VEGF mientras que la Flt-1 parece que modula las funciones no mitógenas, como aquellas que están relacionadas con la adhesión celular. Una inhibición del KDR modula, por lo tanto, el nivel de la actividad mitógena del VEGF. En realidad se ha observado que el crecimiento de los tumores queda influenciado por el efecto... [Seguir leyendo]

R 1 significa fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por A y/o Hal, R 2 A, R 1 o Het, O A alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden sustituirse por F y/o cloro, Het un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido una o dos veces por Hal y/o A, Hal F, Cl, Br o I, así como sus derivados, sus solvatos, sus sales, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos contemplados en la reivindicación 1, en los que R 1 significa fenilo no sustituido o sustituido una vez por A o Hal, R 2 A, R 1 o Het, A alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden sustituirse por F y/o cloro, Het piridilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo o imidazolilo, Hal F o Cl; así como sus derivados, sus solvatos, sus sales, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuestos contemplados en la reivindicación 1, seleccionados del grupo Nº Nombre "1" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-ilo]-urea "2" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(furano-2-ilo)-2-(p-tolilo)- 2H-pirazol-3-ilo]-urea "3" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(furano-2-ilo)-2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-ilo]-urea N O H N I   (continuación) Nº Nombre "4" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(p-tolilo)-2-fenil-2Hpirazol-3-ilo]-urea "5" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(furano-2-ilo)-2- (m-tolilo)-2H-pirazol-3-ilo]-urea "6" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(furano-2-ilo)-2-fenil-2Hpirazol-3-ilo]-urea "7" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-(m-tolilo)-2Hpirazol-3-ilo]-urea "8" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-(p-tolilo)-2Hpirazol-3-ilo]-urea "9" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-fenil-2Hpirazol-3-ilo]-urea "10" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-(4-isopropilfenil)-2H-pirazol-3-ilo]-urea "11" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-terc-butil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilo]-urea "12" 1-[4-(2-metilaminocarbonil-piridin-4-iloxi)-fenilo]-3-[5-(furano-2-ilo)-2-(3-fluorofenil)-2H-pirazol-3-ilo]-urea así como sus derivados, sus solvatos, sus sales, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 4. Procedimientos para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, así como sus derivados, sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus esteroisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II, N R 2 R 1 N NH 2 donde R 1 y R 2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se combina con 4-nitrofenilo-cloroformiato y con 4-(4-aminofenoxi)-piridina-2-carboxílico-N-metilamida y/o se transforma una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. 31 II ,   5. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares. 6. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las cuales juegue un papel la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de las señales de las cinasas. 7. Empleo según la reivindicación 6, en el que las cinasas se eligen del grupo constituido por las tirosina cinasas y las Raf-cinasas. 8. Empleo según la reivindicación 7, en el que las tirosina cinasas están constituidas por la TIE-2, la VEGFR, la PDGFR, la FGFR y/o la FLT/KDR. 9. Empleo según la reivindicación 7 de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus derivados, solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas mediante la inhibición de las tirosina cinasas mediante los compuestos según la reivindicación 1. 10. Empleo según la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas mediante la inhibición de la TIE-2, la VEGFR, la PDGFR, la FGFR y/o la FLT/KDR mediante los compuestos según la reivindicación 1. 11. Empleo según la reivindicación 9 o 10, en el que la enfermedad, a ser tratada, es un tumor sólido. 12. Empleo según la reivindicación 11, en el que el tumor sólido procede del grupo constituido por los tumores del epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón. 13. Empleo según la reivindicación 11, en el que el tumor sólido procede del grupo constituido por la leucemia monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama. 14. Empleo según la reivindicación 11, en el que el tumor sólido procede del grupo constituido por el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma, el carcinoma de colon y el carcinoma de mama. 15. Empleo según la reivindicación 9 o 10, en el que la enfermedad, a ser tratada, es un tumor del sistema sanguíneo y del sistema inmunitario. 16. Empleo según la reivindicación 15, en el que el tumor se elige entre el grupo constituido por la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o la leucemia linfática crónica. 17. Empleo según la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento de una enfermedad, en la que participa la angiogénesis. 18. Empleo según la reivindicación 17, en el que la enfermedad está constituida por una enfermedad ocular. 19. Empleo según la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento de la vascularización de la retina, de la retinopatía diabética, de la degeneración de la mácula provocada por la edad y/o de las enfermedades inflamatorias. 20. Empleo según la reivindicación 19, en el que la enfermedad inflamatoria se elige entre el grupo formado por la artritis reumatoide, la psoriasis, la dermatitis por contacto y el tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad. 21. Empleo según la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento de patologías óseas en las que la patología ósea se elige entre el grupo formado por el osteosarcoma, la osteoartritis y la raquitis. 22. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores sólidos, administrándose una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con un 32   compuesto elegido entre el grupo formado por 1) un modulador del receptor de los estrógenos, 2) un modulador del receptor de los andrógenos, 3) un modulador del receptor de los retinoides, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un inhibidor de la prenil-proteínatransferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) un inhibidor de la HIV-proteasa, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis. 23. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores sólidos, administrándose una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y con un compuesto elegido entre el grupo formado por 1) un modulador del receptor de los estrógenos, 2) un modulador del receptor de los andrógenos, 3) un modulador del receptor de los retinoides, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un inhibidor de la prenil-proteínatransferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) un inhibidor de la HIV-proteasa, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis. 24. Empleo según la reivindicación 9 o 10, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que se deban a una actividad perturbada de la TIE-2, administrándose una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según la fórmula I en combinación con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento. 25. Empleo según la reivindicación 6 o 7, de compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que estén provocadas, inducidas y/o propagadas por las Raf-cinasas. 26. Empleo según la reivindicación 25, en el que la Raf-cinasa se elige entre el grupo constituido por la A-Raf, por la B-Raf y por la Raf-1. 27. Empleo según la reivindicación 25, en el que las enfermedades se eligen entre el grupo constituido por las enfermedades hiperproliferantes y por las enfermedades no hiperproliferantes. 28. Empleo según la reivindicación 25 o 26, en el que la enfermedad es el cáncer. 29. Empleo según la reivindicación 25 o 26, en el que la enfermedad no es de tipo canceroso. 30. Empleo según la reivindicación 25, 26 o 29, en el que las enfermedades de tipo no canceroso se eligen entre el grupo constituido por la psoriasis, la artritis, las inflamaciones, la endometriosis, la cicatrización, la hiperplasia prostática benigna, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades de inmunodeficiencia. 31. Empleo según una de las reivindicaciones 25, 26 o 28, en el que las enfermedades se eligen del grupo constituido por el cáncer de cerebro, el cáncer de pulmón, el cáncer del epitelio plano, el cáncer de vejiga, el cáncer de estómago, el cáncer de páncreas, el cáncer de hígado, el cáncer de riñón, el cáncer colorrectal, el cáncer de mama, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, el cáncer de esófago, el cáncer ginecológico, el cáncer de la glándula tiroides, el linfoma, la leucemia crónica y la leucemia aguda. 33