DERIVADOS DE ISOINDOLIN-1-ONA, ISOINDOLIN-3-ONA E ISOINDOLIN-1,3-DIONA Y SU USO.

Compuesto de fórmula **Fórmula** en la que n representa el número 1,

2 ó 3, m representa el número 0, 1 ó 2, y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo, R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-carbonilo, cicloalquil C3- C6-carbonilo, fenilcarbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 7 miembros o heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R4 y R5 representan hidrógeno, y R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, y R6 y R7 representan hidrógeno, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, y R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, R8 representa fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tienilo, estando fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo sustituidos con un sustituyente R11 y/o un sustituyente R12 o con dos sustituyentes R11 distintos o con dos sustituyentes R12 distintos, estando R11 unido a un átomo de carbono que no es vecino a un átomo de nitrógeno en el anillo y representando hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C65 , estando R12 unido a un átomo de carbono que es vecino a un átomo de nitrógeno en el anillo y representando hidrógeno, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, y estando tienilo sustituido con un sustituyente R13 y un sustituyente R14, estando R13 unido a un átomo de carbono que es vecino al átomo de azufre en el anillo y representando hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4 o cicloalquilo C3-C6, R14 representa hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo, R10 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, y estando R9 unido en la posición 6 y R10 en la posición 7 del anillo de isoindolina, o estando R9 unido en la posición 7 y R10 en la posición 6 del anillo de isoindolina, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

La invención se refiere a nuevos derivados de isoindolin-1-ona, isoindolin-3-ona e isoindolin-1,3-diona, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades tromboembólicas. 5

La coagulación de la sangre es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden “aislarse” defectos en la pared de los vasos sanguíneos de forma rápida y segura. Así puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasia después de la lesión de vasos sanguíneos se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación en el que se desencadena una cascada enzimática de complejas reacciones de proteínas del plasma. A este 10 respecto participan numerosos factores de coagulación de la sangre de los cuales cada uno, tan pronto como se activa, convierte el siguiente precursor inactivo respectivo en su forma activa. Al final de la cascada se produce la conversión del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de manera que se produce un coágulo de sangre. Tradicionalmente, en la coagulación de la sangre se diferencia el sistema intrínseco y el extrínseco, que desembocan en una ruta de reacción 15 común final. A este respecto, al factor Xa que se forma a partir de la proenzima factor X se le atribuye una función clave ya que conecta ambas rutas de coagulación. La serina-proteasa Xa activada disocia la protrombina en trombina. Por su parte, la trombina formada disocia a su vez el fibrinógeno en fibrina. Mediante la posterior reticulación transversal de los monómeros de fibrina se produce la formación de coágulos de sangre y, por tanto, la hemostasia. Además, la trombina 20 es un potente desencadenante de la agregación de trombocitos, que también contribuye considerablemente a la hemostasia.

La hemostasia está sometida a un complejo mecanismo de regulación. Una activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de trombosis locales o embolias en los vasos sanguíneos (arterias, 25 venas, vasos linfáticos) o cavidades del corazón. Esto puede conducir a graves enfermedades tromboembólicas. Además, en el caso de una coagulopatía de consumo, una hipercoagulabilidad - sistémica - puede conducir a coagulación intravasal diseminada. Las complicaciones tromboembólicas aparecen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorpóreas como hemodiálisis, así como prótesis de las válvulas del corazón. 30

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5ª edición, 1997, W.B. Saunders Company, Filadelfia].

Los anticoagulantes conocidos por el estado de la técnica, es decir, sustancias para la 35 inhibición o la prevención de la coagulación de la sangre, presentan distintas desventajas, frecuentemente graves. Por tanto, en la práctica, un procedimiento de tratamiento eficaz o profilaxis de enfermedades ha demostrado ser muy difícil e insatisfactorio.

Para la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas se usa, por una parte, heparina, que se administra parenteral o subcutáneamente. Debido a propiedades farmacocinéticas más favorables, aunque hoy en día se prefiere cada vez más heparina de bajo 5 peso molecular; no obstante mediante ésta tampoco pueden evitarse las desventajas conocidas expuestas a continuación que existen en la terapia con heparina. Por tanto, la heparina es ineficaz por vía oral y sólo posee una semivida comparativamente baja. Como la heparina inhibe al mismo tiempo varios factores de la cascada de coagulación de la sangre, se produce una acción no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden producirse 10 hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede producirse trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, palabra clave “Heparina”; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, palabra clave “Heparina”].

Los antagonistas de la vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. A 15 éstos pertenecen, por ejemplo, 1,3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenprocumon, dicumarol y otros derivados de la cumarina que inhiben la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado de forma no selectiva. Debido al mecanismo de acción, la acción empieza pero sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta la aparición de la acción de 36 a 48 horas). Aunque los compuestos 20 pueden administrarse por vía oral, debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico se necesita un costoso ajuste individual y observación del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., “Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range” Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., “Managing oral anticoagulant therapy” Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther y col., 25 “Interactions of warfarin with drugs and food” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

Recientemente se ha descrito una nueva conducta terapéutica para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de esta nueva conducta terapéutica es la inhibición del factor Xa. Correspondientemente a la función central que desempeña el factor Xa en la cascada de coagulación de la sangre, el factor Xa representa una de las dianas más 30 importantes para principios activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, “Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents” Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, “Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, “Serine proteases as targets for antithrombotic 35 therapy” Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L. A. Linkins, J.I. Weitz, “New anticoagulant therapy” Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia y col., “Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors” Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145].

A este respecto se ha mostrado que distintos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son activos en modelos animales como inhibidores del factor Xa. Hasta la fecha se 5 conoce un gran número de inhibidores del factor Xa directo [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, “Factor Xa Inhibitors: Today and beyond” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, “New antithrombotic drugs on the horizon” Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, “The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances” Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. 10 Además, inhibidores no peptídicos del factor Xa de bajo peso molecular también se describen, por ejemplo, en los documentos WO 03/099276, WO 03/011858 y WO 03/007942.

Un objetivo de la presente invención es facilitar nuevos compuestos alternativos con acción comparable o mejorada y mejor solubilidad en soluciones acuosas para combatir enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas, en seres humanos y animales. 15

Son objeto de la invención compuestos de fórmula

en la que

n representa el número 1, 2 ó 3,

m representa el número 0, 1 ó 2, 20

y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo,

R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-carbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, fenilcarbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 7 miembros o heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,

R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, 25 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R3...

1. Compuesto de fórmula

en la que 5

n representa el número 1, 2 ó 3,

m representa el número 0, 1 ó 2, y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo,

R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-carbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, fenilcarbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 7 miembros o heteroarilcarbonilo 10 de 5 ó 6 miembros,

R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, 15 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R4 y R5 representan hidrógeno,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, 20

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 representan hidrógeno,

o 25

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

R8 representa fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tienilo, estando fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo sustituidos con un sustituyente R11 y/o un sustituyente R12 o con dos sustituyentes R11 distintos o con dos sustituyentes R12 distintos,

estando R11 unido a un átomo de carbono que no es vecino a un átomo de nitrógeno en el anillo y representando hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, 5

estando R12 unido a un átomo de carbono que es vecino a un átomo de nitrógeno en el anillo y representando hidrógeno, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6,

y

estando tienilo sustituido con un sustituyente R13 y un sustituyente R14, 10

estando R13 unido a un átomo de carbono que es vecino al átomo de azufre en el anillo y representando hidrógeno, flúor, cloro, ciano, etinilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6,

R14 representa hidrógeno, flúor, cloro, amino, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-amino o cicloalquilo C3-C6, 15

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-amino, cicloalquilo C3-C6, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4-aminocarbonilo,

R10 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, 20

y

estando R9 unido en la posición 6 y R10 en la posición 7 del anillo de isoindolina, o

estando R9 unido en la posición 7 y R10 en la posición 6 del anillo de isoindolina, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

25

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

n representa el número 1, 2 ó 3,

m representa el número 0, 1 ó 2, y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo,

R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi o alquilo C1-C4, 30

R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-metilo, ciclopropilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o alquil C1-C4- aminocarbonilo,

R4 y R5 representan hidrógeno, y 35

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 representan hidrógeno, 5

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

R8 representa un grupo de fórmula 10

o

siendo * el sitio de unión al grupo carbonilo,

R11 representa flúor, cloro, etinilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi, 15

R12 representa amino, metilo, metilamino o dimetilamino,

R13 representa flúor, cloro, etinilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi,

y

R14 representa hidrógeno,

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, aminocarbonilo, 20 metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo,

R10 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo o metoxi, y

o

estando R9 unido en la posición 6 y R10 en la posición 7 del anillo de isoindolina, 25

o

estando R9 unido en la posición 7 y R10 en la posición 6 del anillo de isoindolina.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque

n representa el número 1 ó 2, 30

m representa el número 1,

y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo,

R1 representa hidrógeno,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi o 5 metoximetilo,

R4 y R5 representan hidrógeno,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

o 10

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 representan hidrógeno,

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, 15

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

R8 representa un grupo de fórmula

siendo * el sitio de unión al grupo carbonilo, 20

R13 representa flúor, cloro o metilo,

y

R14 representa hidrógeno,

R9 representa hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, 25

y

estando R9 unido en la posición 6 y R10 en la posición 7 del anillo de isoindolina, o

estando R9 unido en la posición 7 y R10 en la posición 6 del anillo de isoindolina.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

n representa el número 1, 30

m representa el número 1, y el grupo (CH2)m está unido en la posición 1 ó 2 al anillo de fenilo,

R1 representa hidrógeno,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano o metilo,

R4 y R5 representan hidrógeno,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo, 5

o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 representan hidrógeno,

o 10

R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

y

R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo,

R8 representa un grupo de fórmula

15

siendo * el sitio de unión al grupo carbonilo,

R13 representa cloro,

y

R14 representa hidrógeno,

R9 representa hidrógeno, 20

R10 representa hidrógeno,

y

estando R9 unido en la posición 6 y R10 en la posición 7 del anillo de isoindolina, o

estando R9 unido en la posición 7 y R10 en la posición 6 del anillo de isoindolina.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, sus 25 solvatos o los solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque

[A] un compuesto de fórmula

en la que n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado especificado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un ácido con bromuro de cianógeno para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, 5

o

[B] un compuesto de fórmula

en la que n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado especificado en la reivindicación 1, y 10

PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente representa trimetilsililo o terc-butildimetilsililo,

se hace reaccionar en un procedimiento de tres etapas primero en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno, preferiblemente en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula 15

en la que n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado especificado en la reivindicación 1, y

PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente representa trimetilsililo o terc-butildimetilsililo,

y a continuación mediante disociación del grupo protector PG para dar un compuesto de fórmula 5

en la que n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado especificado en la reivindicación 1,

y en la tercera etapa el compuesto de fórmula (V) se cicla en un disolvente inerte en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 10 hidrógeno,

o

[C] el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar en la primera etapa con un compuesto de fórmula

15

en la que

R1 representa alquilo C1-C4, alquil C1-C4-carbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, fenilcarbonilo, heterociclilcarbonilo de 4 a 7 miembros o heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,

y en la segunda etapa se cicla, o 20

[D] el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula

en la que

R1 representa ciano o alquilo C1-C4, y

A representa un grupo saliente, preferiblemente fenoxi o metiltio, 25

o

[E] el compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina para dar compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidroxi.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de 5 enfermedades.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. 10

9. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

10. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otro principio activo.

11. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades 15 tromboembólicas.