DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-AZAESPIRO COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA VASOPRESINA.

Un compuesto de la siguiente fórmula general (I): alquilo C1-6,

R 2 A N R 1 O R 3 arilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o sulfonilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, -(CH2)m-R a , en el que R a es: CN, OR i , NR i R ii , cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, -(CH2)n-(CO)-R b o -(CH2)n-(SO2)-R b , en los que R b es: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -(CH2)m-NR iii R iv , NR i R ii , cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, o R 1 y R 3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por = O; hay uno o varios R 2 , cada R 2 según su aparición es igual o diferente, R 2 es uno o varios H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por -NR iii R iv , (I) alcoxi C1-6, -O-CH2-alquenilo C2-6 o benciloxi, o dos R 2 junto con el anillo indol al que están unidos forman un puente oxo o dioxo; R 3 es H, halógeno, -(CO)-R c , en el que R c es: alquilo C1-6, -(CH2)n-NR i R ii , -(CH2)n-NR iii R iv o heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, o alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, B es halógeno, CN, NR i R ii , -O(CO)-alquilo C1-6 o -NH(CO)R d , en el que R d es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o R d es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O) NR i R ii , -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2- NR i R ii o (CR iii R iv )n-fenilo o (CR iii R iv )n-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, en el que el resto fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR i R ii , alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1- 6, cicloalquilo C3-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-NR i R ii , -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 y -S(O)2- NR i R ii ; R i y R ii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NR iii R iv , -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NR iii R iv , -C(O)alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NR iii R iv ; R iii y R iv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; A es un grupo de la fórmula (a) o de la (b): en las que R 4 es H o alquilo C1-6; O R 4 R 5 es arilo opcionalmente sustituido por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, N N N R N (a) (b) con la condición de que se excluyen los compuestos con A de grupo (b) y R 1 = R 2 = R 3 = H; y los compuestos con A de grupo (b) y R 2 = OH, alcoxi C1-6, o benciloxi en la posición 5 del indol

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):

R2NR1R3OA(I)

en la que 5

R1 es H,

alquilo C1-6,

arilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o sulfonilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

-(CH2)m-Ra, en el que Ra es: 10

CN,

ORi,

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, 15

-(CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es:

alquilo C1-6,

alcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6,

- (CH2)m-NRiiiRiv, 20

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por = O; 25

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente,

R2 es uno o varios H,

OH,

halógeno,

CN, 30

nitro,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv,

alcoxi C1-6,

-O-CH2-alquenilo C2-6 o

benciloxi,

o dos R2 junto con el anillo indol al que están unidos forman un puente oxo o dioxo; 5

R3 es H,

halógeno,

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

alquilo C1-6,

- (CH2)n-NRiRii, 10

- (CH2)n-NRiiiRiv o

heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6,

o alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por

halógeno,

- O(CO)-alquilo C1-6 o 15

–NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

B es halógeno,

CN, 20

NRiRii,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C1-6,

alcoxi C1-6,

haloalcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6, 25

-C(O)O-alquilo C1-6,

-C(O) NRiRii,

-C(O)-alquilo C1-6,

-S(O)2-alquilo C1-6,

-S(O)2- NRiRii o 30

(CRiiiRiv)n-fenilo o (CRiiiRiv)n-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, en el que el resto fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, CN, NRiRii, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiRii, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 y -S(O)2- 35 NRiRii;

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv;

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4; 5

A es un grupo de la fórmula (a) o de la (b):

NNNOR4R5OON(a)(b)

en las que

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 es arilo opcionalmente sustituido por halógeno; 10

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

con la condición de que se excluyen los compuestos con A de grupo (b) y R1 = R2 = R3 = H; y los compuestos con A de grupo (b) y R2 = OH, alcoxi C1-6, o benciloxi en la posición 5 del indol.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención abarca todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula (I), incluidos todos los 15 enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen una buena actividad sobre el receptor de la V1a. La invención proporciona, pues, el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la dismenorrea, la hipertensión, el fallo cardíaco crónico, la secreción inapropiada de vasopresina, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, el trastorno 20 obsesivo-compulsivo, la ansiedad y los trastornos depresivos.

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente por el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de los receptores fijados sobre una proteína G. El receptor de la V1a receptor se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el 25 receptor de la V2 se expresa en los riñones, de los que regula la excreción de agua y en los que media los efectos antidiuréticos de la vasopresina.

En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., “Forced swimming triggers vasopressin release within the 30 amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats”, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo “plus-maze”, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., “Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like 35 Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice”, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además

una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats”, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995).

El receptor V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. 5 Morris, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., “Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002). 10

Los antagonistas de receptor de vasopresina son, pues, útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.

La WO 98/28292 A1 describe compuestos que contienen 3-carboxiindol piperidin amida y composiciones para uso en terapia como agentes anti-inflamatorios e inhibidores de enfermedades mediadas por citoquina p38/MAP 15 quinasa. La WO 2004/0225588...

1. Un compuesto de la siguiente fórmula general (I):

en la que

R1 es H, 5

alquilo C1-6,

arilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o sulfonilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

-(CH2)m-Ra, en el que Ra es:

CN, 10

ORi,

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

-(CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es: 15

alquilo C1-6,

alcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6,

- (CH2)m-NRiiiRiv,

NRiRii, 20

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por = O;

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente, 25

R2 es uno o varios H,

OH,

halógeno,

CN,

nitro, 30

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv,

alcoxi C1-6,

-O-CH2-alquenilo C2-6 o

benciloxi,

o dos R2 junto con el anillo indol al que están unidos forman un puente oxo o dioxo;

R3 es H, 5

halógeno,

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

alquilo C1-6,

- (CH2)n-NRiRii,

- (CH2)n-NRiiiRiv o 10

heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6,

o alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por

halógeno,

- O(CO)-alquilo C1-6 o

–NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a 15 heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

B es halógeno,

CN,

NRiRii, 20

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C1-6,

alcoxi C1-6,

haloalcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6,

-C(O)O-alquilo C1-6, 25

-C(O) NRiRii,

-C(O)-alquilo C1-6,

-S(O)2-alquilo C1-6,

-S(O)2- NRiRii o

(CRiiiRiv)n-fenilo o (CRiiiRiv)n-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, en el que el resto fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 30 eslabones está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, CN, NRiRii, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiRii, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 y -S(O)2- NRiRii; 35

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv;

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4;

A es un grupo de la fórmula (a) o de la (b):

5

en las que

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 es arilo opcionalmente sustituido por halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

con la condición de que se excluyen los compuestos con A de grupo (b) y R1 = R2 = R3 = H; y los compuestos con A de 10 grupo (b) y R2 = OH, alcoxi C1-6, o benciloxi en la posición 5 del indol.

2. El compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 1,

R2NNNR1R3ONOR4R5(I-a)

en la que de R1 a R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, en la que 15

R1 es H,

alquilo C1-6,

arilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, sulfonilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

- (CH2)m-Ra, en el que Ra es: 20

CN,

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

- (CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es: 5

alcoxi C1-6,

NRiRii,

heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está 10 opcionalmente sustituido por = O;

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente,

R2 es uno o varios de H,

OH,

halógeno, 15

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv, o

alcoxi C1-6;

R3 es H,

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

- (CH2)n-NRiRii, 20

- (CH2)n-NRiiiRiv,

heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6 o

alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno;

B es halógeno,

NH2, 25

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C1-6,

alcoxi C1-6,

haloalcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6,

- C(O)O-alquilo C1-6, 30

- (CRiiiRiv)n-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o halógeno y alcoxi C1-6;

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv; 35

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 es arilo opcionalmente sustituido por halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, en la que 5

R1 es H,

alquilo C1-6,

fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, sulfonilfenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

- (CH2)m-Ra en el que Ra es: 10

CN,

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, oxetanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, 15

- (CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es:

alcoxi C1-6,

NRiRii,

oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, 20

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que puede estar sustituido por (CO);

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente,

R2 es uno o varios de H, OH, Cl, Br, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv, OMe o OEt;

R3 es H, 25

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

- (CH2)n-NRiRii,

- (CH2)n-NRiiiRiv,

oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, 30

alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por Cl;

B es halógeno,

NH2,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C1-6,

alcoxi C1-6, 35

haloalcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6,

- C(O)O-alquilo C1-6,

o -(CRiiiRiv)n-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o halógeno, y alcoxi C1-6;

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-5 alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv;

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4;

R4 es H o alquilo C1-6; 10

R5 es arilo opcionalmente sustituido por halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la fórmula (I-a) según una cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 4, en la que R2 es uno o dos átomos de halógeno.

6. El compuesto de la fórmula (I-a) según una cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 5, en la que R2 es un 15 átomo de halógeno en la posición 6 del indol.

7. El compuesto de la fórmula (I-a) según una cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 6, en la que R2 es Cl en la posición 6 del indol.

8. El compuesto de la fórmula (I-a) según una cualquiera de las reivindicaciones de 2 a 4, en la que un R2 es alquilo C1-6 o un átomo de halógeno en la posición 5 del indol y un R2 es un átomo de halógeno en la posición 6 del 20 indol.

9. El compuesto de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, que se elige entre el grupo formado por:

2-[6-cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;

8-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

2-[6-cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-N-metil-acetamida; 25

8-(1-bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

8-[6-cloro-1-(3-cloro-2-fluor-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

8-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

2-[6-cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida;

8-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 30

8-[(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona;

8-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

2-[6-cloro-3-(3-metil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-il]-acetamida;

8-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-1-(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;

8-(1H-indol-3-carbonil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; y 35

8-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona.

10. El compuesto de la fórmula (I-b) según la reivindicación 1,

R2OONR1R3ON(I-b)

en la que de R1 a R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ó 2.

11. El compuesto de la fórmula (I-b) según la reivindicación 10, en la que

R1 es H,

alquilo C1-6, 5

arilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o sulfonilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

- (CH2)m-Ra, en el que Ra es:

CN,

NRiRii, 10

cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

- (CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es:

alcoxi C1-6,

NRiRii, 15

heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones, arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B,

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por = O;

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente, 20

R2 es uno o varios H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv;

R3 es H,

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

- (CH2)n-NRiRii,

- (CH2)n-NRiiiRiv, 25

heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por alquilo C1-6,

alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno,

B es halógeno,

NH2,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxiC1-6,

alcoxi C1-6,

haloalcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-6, 5

- C(O)O-alquilo C1-6,

o -(CRiiiRiv)n-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o halógeno, y alcoxi C1-6;

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-10 alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv;

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

12. El compuesto de la fórmula (I-b), según la reivindicación 11, en la que

R1 es H,

alquilo C1-6,

fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, o sulfonilfenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios B, 20

- (CH2)m-Ra, en el que Ra es:

CN,

NRiRii,

cicloalquilo C3-6, oxetanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo cada uno de los cuales está opcionalmente 25 sustituido por uno o varios B,

- (CH2)n-(CO)-Rb o -(CH2)n-(SO2)-Rb, en los que Rb es:

alcoxi C1-6,

NRiRii,

oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente 30 sustituido por uno o varios B,

o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que está opcionalmente sustituido por = O;

hay uno o varios R2, cada R2 según su aparición es igual o diferente,

R2 es uno o varios H, Cl, Br, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por –NRiiiRiv; 35

R3 es H,

- (CO)-Rc, en el que Rc es:

- (CH2)n-NRiRii,

- (CH2)n-NRiiiRiv,

oxetanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6,

alquilo C1-6 o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por Cl; 5

B es halógeno,

NH2,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxiC1-6,

alcoxi C1-6,

haloalcoxi C1-6, 10

cicloalquilo C3-6,

- C(O)O-alquilo C1-6 o

- (CRiiiRiv)n-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por:

halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN o halógeno, y alcoxi C1-6; 15

Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NRiiiRiv, -(CO)O-alquilo C1-6, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6 o -S(O)2- NRiiiRiv;

Riii y Riv con independencia entre sí son H o alquilo C1-6;

m es un número de 1 a 6;

n es un número de 0 a 4; 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la fórmula (I-b) según la reivindicación 11, elegido entre el grupo formado por:

(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-metanona; y

8-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano.

14. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en 25 el paso de la reacción un compuesto de la fórmula (II):

con un compuesto de la fórmula A-H, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que R1, R2, R3 y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

15. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en 30 el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-1):

con un compuesto de la fórmula R1-X, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que X es halógeno, R1 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, pero son distintos de H y R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

16. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I-a) según la reivindicación 2, que consiste en 5 el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-a1):

con un compuesto de la fórmula R4-X, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I-a), en la que X es halógeno, R1, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 3, pero son distintos de H y R2 y R3 y tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 10

17. Un compuesto de la fórmula (I), (I-a) o (I-b) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, la hipertensión, el fallo cardíaco crónico, la secreción inapropiada de vasopresina, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y los trastornos depresivos.

18. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (I-a) o (I-b) según una 15 cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13.

19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, que es útil contra la dismenorrea, la hipertensión, el fallo cardíaco crónico, la secreción inapropiada de vasopresina, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y los trastornos depresivos.

20. Uso de un compuesto de la fórmula (I), (I-a) o (I-b) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 20 para la fabricación de un medicamento.

21. Uso según la reivindicación 20, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, la hipertensión, el fallo cardíaco crónico, la secreción inapropiada de vasopresina, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, el trastorno obsesivo-compulsivo, la ansiedad y los trastornos depresivos.