DERIVADOS DE IMIDAZOL COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

El reclutamiento de células inmunitarias en los sitios de lesión implica las interacciones concertadas de un gran número de mediadores solubles. Parece que varias citocinas desempeñan papeles clave en estos procesos, en concreto IL-1 y TNF. Ambas citocinas se derivan de células mononucleares y macrófagos, junto con otros tipos de células. Fisiológicamente, producen muchas de las mismas respuestas proinflamatorias, incluyendo fiebre, sueño y anorexia, movilización y activación de leucocitos polimorfonucleares, inducción de las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa, aumento en la expresión de moléculas de adhesión, activación de linfocitos B, linfocitos T, y linfocitos citolíticos naturales y estimulación de producción de otras citocinas. Otras acciones incluyen una contribución a la degeneración tisular observada en condiciones inflamatorias crónicas, tales como estimulación de proliferación de fibroblastos, inducción de colagenasa, etc. También han estado implicadas en el proceso de resorción ósea y de regulación del tejido adiposo. Por tanto, estas citocinas desempeñan papeles clave en un gran número de trastornos patológicos, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, diabetes, obesidad, cáncer, sepsis, etc. Se ha demostrado la importancia de IL-1 en la inflamación por la capacidad de la proteína antagonista del receptor IL-1 altamente específico (IL-1Ra, o ZRAP) para aliviar afecciones inflamatorias (para una revisión, véase, por ejemplo, Dinarello (1997) Cytokine Growth Factor Rev. 8: 253-265). El tratamiento de IL-1 de las células induce la formación de un complejo constituido por las dos cadenas del receptor de IL-1, IL-1R1 e IL-1RAcP, y el heterodímero resultante recluta una molécula adaptora designada como MyD88 (Wesche y cols. (1999) J. Biol. Chem. 274: 19403-19410). MyD88 se une a una proteína designada IRAK (cinasa asociada a receptor de IL-1) (véase, O'Neill y cols. (1998) J. Leukoc. Biol 63 (6): 650-657, Auron (1998) Cytokine Growth Factor Rev. 9 (3-4): 221-237 y O'Neill (2000) Biochem. Soc. Trans, 28 (5) 557-563, para más información). IRAK se fosforila posteriormente y se libera del complejo receptor para interactuar con un factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, TRAF6, que transduce la señal a moléculas efectoras en dirección 3' (CaO y cols. (1996) Nature 383: 443-446). TRAF6 puede desencadenar la cascada de cinasa NIK/IKK para activar el factor de transcripción NFt-B. NF-B regula una serie de genes que, a su vez, regulan las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Se han identificado cuatro IRAK: IRAK-1 (Cao, y cols. (1996) Science 271: 1128-1131), IRAK-2 (Muzio, y cols. (1997) Science 278: 1612-1615), el IRAK-M específico de células monomieloides, también conocido como IRAK-3 (Wesclie, y cols. (1999) J. Biol. Chem. 274: 19403-10) e IRAK-4 (publicación PCT N.º WO 01/053641). Las proteínas IRAK han demostrado que desempeñan un papel en la transducción de señales aparte de las originadas de los receptores de IL-1, incluyendo señales desencadenadas por la activación de receptores de IL-18 (Kanakaraj y cols. (1999) J. Exp. Med. 189 (7): 1129-1138) y receptores de LPS (Yang y cols. (1999) J. Immunol 163: 639-643; Wesche y cols. (1999) J. Biol. Chem. 274: 19403-19410). La sobreexpresión de IRAK-2 e IRAK-M ha mostrado que puede reconstituir la respuesta a IL-1 y LPS en una línea celular con deficiencia de IRAK. La identificación de compuestos que modulan la función de las proteínas IRAK representa un enfoque atractivo para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias, de proliferación celular e inmuno-relacionadas, asociadas con la transducción de la señal mediada por IRAK, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, diabetes, obesidad, enfermedad alérgica, psoriasis, asma, rechazo de injerto, cáncer y sepsis. Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones. ES 2 367 422 T3 La presente invención se refiere a compuestos que modulan la cinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IL-1) (IRAK) y son útiles en la prevención o el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias, de proliferación celular e inmuno-relacionadas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de los compuestos y composiciones en cuestión en la prevención o el tratamiento de afecciones o enfermedades mediadas por IRAK. Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen la fórmula general (I): 2 en la que R 1 es cicloalquilo (C3-C8), no sustituido o sustituido; R 2 es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido; Y es C(O); y Z 1 y Z 2 se combinan para formar un anillo aromático de 6 miembros condensado adicional, no sustituido o sustituido. A menos que se indique de otro modo, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior pretenden incluir sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además el uso en métodos para tratar o prevenir afecciones inflamatorias, trastornos proliferativos celulares o trastornos inmuno-relacionados o que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos o composiciones anteriores. La presente invención también proporciona el uso en métodos para tratar o prevenir una afección o trastorno sensible a modulación de IRAK, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también proporciona el uso en métodos para tratar o prevenir una afección o trastorno mediado por IRAK, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también proporciona el uso en métodos para modular IRAK que comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de fórmula I. Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 proporciona estructuras ejemplares de compuestos preferidos de la invención. Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones ES 2 367 422 T3 Las abreviaturas usadas en el presente documento son convencionales, a menos que se defina de otro modo. Como se usa en el presente documento, el término "IRAK" se refiere a una proteína cinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IL-1) o una variante de la misma que puede mediar una respuesta celular a IL-1 in vitro o in vivo. IRAK puede ser cinasa activa o cinasa inactiva. Las IRAK cinasas inactivas ejemplares incluyen IRAK-1 e IRAK-4. Las IRAK cinasas inactivas ejemplares incluyen IRAK-2 e IRAK-3 (también conocidas como IRAK-M). Las IRAK cinasas activas pueden transfosforilar otras proteínas o autofosforilarse. En realizaciones preferidas, IRAK es IRAK-1 y/o IRAK-4. Las variantes de IRAK incluyen proteínas sustancialmente homólogas a la IRAK nativa, es decir, proteínas que tienen una o más sustituciones, inserciones o delecciones de aminoácidos que se producen de forma natural o no natural, (por ejemplo, fragmentos, homólogos y derivados de IRAK). Preferentemente, la secuencia de aminoácidos de una variante de IRAK es al menos aproximadamente un 80% idéntica a una IRAK nativa, más preferentemente al menos aproximadamente un 90% idéntica, y lo más preferentemente al menos aproximadamente un 95% idéntica. Los términos "transducción de señales", "señalización" y términos relacionados se refieren a un proceso a través del que una señal extracelular (por ejemplo, la concentración de una citocina, hormona, neurotransmisor, factor de crecimiento) se transmite por medio de una cascada de interacciones proteína-proteína intracelulares al núcleo celular y genera una o más respuestas celulares (por ejemplo, transcripción de genes, secreción de proteínas, mitosis, apoptosis). La interacción de una molécula de señalización extracelular (por ejemplo, una citocina, una hormona, un neurotransmisor, un factor de crecimiento) con uno o más receptores de proteínas transmembrana en la superficie celular puede activar una o más rutas de transducción de señales. Las interacciones proteína-proteína en una ruta de transducción de señales pueden ser multivalentes e incluir una modificación de proteína covalente y/o no-covalente. 3 ES 2 367 422 T3 Una molécula de señalización intracelular, es decir, una proteína de transducción de señales o un transductor de señales, puede estar implicada en una o más rutas de transducción de señales. Como se describe en el presente documento, las... [Seguir leyendo]

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que 5 R 1 es cicloalquilo (C3-C8), no sustituido o sustituido; R 2 es arilo o heteroarilo, no sustituido o sustituido; Y es C(O); y Z 1 y Z 2 se combinan para formar un anillo aromático de 6 miembros condensado adicional, no sustituido o sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 es ciclohexilo. 10 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 1 se selecciona del grupo que consiste en: 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z 1 y Z 2 se combinan para formar un anillo de benceno condensado adicional. 5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IIa): en la que ES 2 367 422 T3 R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo (C1-C4), heteroarilo, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', 33 ES 2 367 422 T3 NO2, OR', SR', C(O)R', OC(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR' y N(R'')S(O)mR', en los que el subíndice m es un número entero desde 1 hasta 2; y en los que R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo y arilalquilo (C1-C4), opcionalmente R 6 se selecciona del grupo que consiste en 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R 6 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C4), CO2R', NR'R'', OR, OC(O)R', N(R'')C(O)R' y N(R'')C(O)NR'R''. 7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R 6 se selecciona del grupo que consiste en: 34 8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R 8 es H u OH. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 2 es fenilo. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R 2 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del 5 grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo (C1-C4), heteroarilo, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR' y N(R'')S(O)mR', en los que el subíndice m es un número entero desde 1 hasta 2, y en los que R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, y arilalquilo (C1-C4). 10 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R 2 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en perfluoroalquilo (C1-C4), arilo, heteroarilo, CONR'R'', NO2, S(O)mNR'R'' y S(O)mR'. ES 2 367 422 T3 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R 2 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CF3, CF2R', fenilo, tetrazolilo, triazolilo, CONHR', NO2, SO2NHR' y SO2R'. 13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (VII): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo (C1-C4), heteroarilo, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R', OC(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR' y 20 N(R'')S(O)mR', en los que el subíndice m es un número entero desde 1 hasta 2; ES 2 367 422 T3 R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo (C1-C4), heteroarilo, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR' y N(R'')S(O)mR', en los que el subíndice m es un número entero desde 1 hasta 2; 5 alternativamente, R 9 , R 10 , R 11 , R 12 o R 13 se pueden combinar con un grupo R adyacente seleccionado del grupo que consiste en R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 para formar un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros condensado adicional. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que al menos uno de R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 se seleccionan de halógeno, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo (C1-C4), heteroarilo, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR' y 10 N(R'')S(O)mR'. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que al menos uno de R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 se selecciona de perfluoroalquilo (C1-C4), arilo, heteroarilo, CONR'R'', NO2, S(O)mNR'R'' y S(O)mR'. 16. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R 10 es CF3. 17. El compuesto de la reivindicación 16, que tiene la fórmula (VIId): 18. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: 36 ES 2 367 422 T3 37 ES 2 367 422 T3 y 19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18. 20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en terapia. 21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad alérgica, psoriasis, asma, esclerosis múltiple, rechazo de injerto o sepsis. 22. Un compuesto para su uso en la reivindicación 21, en el que el compuesto se puede administrar por vía oral, parenteral o tópica. 23. El compuesto para su uso en la reivindicación 21 ó 22, en el que el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de COX-2, hidroxicloroquina, D-penicilamina, infliximab, etanercept, auranofina, aurotioglucosa, sulfasalazina, análogos de sulfasalazina, mesalamina, corticosteroides, análogos de corticosteroides, 6-mercaptopurina, ciclosporina A, metotrextato e infliximab, interferón ß-1ß, interferón ß-1, azatioprina, acetato de glatiramer, un glucocorticoide y ciclofosfamida. 24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad alérgica, psoriasis, asma, esclerosis múltiple, rechazo de injerto o sepsis. 25. El uso de la reivindicación 24, en el que el medicamento se puede administrar oralmente, parenteralmente o tópicamente. 26. El uso de la reivindicación 24 ó 25, en el que el medicamento se va a administrar en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de COX-2, hidroxicloroquina, D-penicilamina, infliximab, etanercept, auranofina, aurotioglucosa, sulfasalazina, análogos de sulfasalazina, mesalamina, corticosteroides, análogos de corticosteroides, 6-mercaptopurina, ciclosporina A, metotrextato e infliximab, interferón ß-1ß, interferón ß-1, azatioprina, acetato de glatiramer, un glucocorticoide y ciclofosfamida. 38 ES 2 367 422 T3 FIG. 1d 39 ES 2 367 422 T3 ES 2 367 422 T3 41