DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES CCK.

Derivado de benzodiazepina de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

en el que: (a) R 1 es -CH2CHOH(CH2)aR 4 o un grupo cetona -CH2CO(CH2)aR 5 donde a es 0 ó 1 y R 4 y R 5 se seleccionan de grupos alquilo de hasta 8 átomos de carbono; (b) R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales de átomos de halógeno y grupos hidroxilo, amino, nitro, ácido carboxílico, carboxamido y ciano y grupos alquilo, alcoxilo, alquilamino y dialquilamino, donde el, o cada, grupo alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono, y (c) W y X se seleccionan independientemente de átomos de halógeno e hidrógeno y grupos alquilo C1-C8 y alcoxilo C1-C8

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Esta invención se refiere a derivados de benzodiazepina que son útiles como fármacos que muestran antagonismo en el receptor CCK-B y/o gastrina y con su producción.

Se han descrito muchos derivados de benzodiazepina a lo largo del desarrollo de fármacos psicotrópicos que actúan como agonistas en el “receptor de benzodiazepina” en el sistema nervioso central. Más recientemente, se han descrito derivados de benzodiazepina que actúan como antagonistas en los receptores CCK-A (colecistocinina-A) y CCK-B. También se describió que aquellos compuestos que eran antagonistas selectivos para el receptor CCK-B podían reducir la secreción de ácido gástrico en respuesta a la administración de pentagastrina (V.J. Lotti y R.S.L. Chang, Eur. J. Pharmacol. 162, 273-280, 1989). Se describen ejemplos de derivados de benzodiazepina que actúan como antagonistas en el receptor CCK-B, por ejemplo, en la patente estadounidense n.º 4.820.834. Los documentos EP0445976, EP0434360, EP0434369 y EP0508797 dan a conocer análogos de benzodiazepina.

Los compuestos de la presente invención son novedosos. Difieren de los compuestos descritos en la patente estadounidense n.º 4.820.834 particularmente en la naturaleza del sustituyente en posición 1 del núcleo de benzodiazepina. La presente invención incluye compuestos de mejores características farmacológicas que los descritos en la patente estadounidense n.º 4.820.834; los compuestos preferidos de la invención tienen una mayor afinidad por el receptor de CCK-B y/o discriminan más selectivamente entre los receptores de CCK-B y CCK-A que los compuestos previamente descritos.

La presente invención proporciona un derivado de benzodiazepina de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

(a) R1 es -CH2CHOH(CH2)aR4 o un grupo cetona -CH2CO(CH2)aR5 donde a es 0 ó 1 y R4 y R5 se seleccionan de grupos alquilo de hasta 8 átomos de carbono

(b) R2 y R3 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales de átomos de halógeno y grupos hidroxilo, amino, nitro, ácido carboxílico, carboxamido y ciano y grupos alquilo, alcoxilo, alquilamino y dialquilamino, donde el, o cada, grupo alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono, y

(c) W y X se seleccionan independientemente de átomos de halógeno e hidrógeno y grupos alquilo C1-C8 y alcoxilo C1-C8.

En el presente documento todos los grupos “alquilo”, “cicloalquilo”, “acilo” y “alcoxilo” son de hasta 8 átomos de carbono, y “halógeno” puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, al menos uno de R2 y R3 es fenilo no sustituido, monosustituido o disustituido o 2-, 3-ó 4-piridilo no sustituido, monosustituido o disustituido. Preferiblemente, uno (más preferiblemente cada uno) de W y X es un átomo de hidrógeno.

R4 es alquilo ( por ejemplo C4-C7 lineal o ramificado). R5 es alquilo (por ejemplo C1-C3).

Ejemplos de grupos alquilo incluyen terc-butilo.

Ejemplos de sustituyentes en los residuos aromáticos (R2, R3) se incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, etc.) y grupos hidroxilo, amino, nitro, ácido carboxílico y ciano; y grupos alquilo, alcoxilo, alquilamino y dialquilamino en los que el, o cada, componente alquilo es preferiblemente de hasta 6 (por ejemplo, hasta 3) átomos de carbono (metilo, etilo, etc.); para R2 sustituido, se prefiere una meta-sustitución.

Más preferiblemente, R2 es fenilo no sustituido; fenilo con un sustituyente meta seleccionado de F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, -(CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO y -(CH2)cSO3H, donde c es 0-2; ó 2-, 3-ó 4-piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de F, Cl, CH3 y CO2H.

Más preferiblemente, R3 es fenilo ó 2-, 3-ó 4-piridilo.

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W y X son preferiblemente ambos H, pero, cuando cualquiera de ellos es alquilo o alcoxilo, tienen preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono.

Los compuestos de esta invención tienen todos al menos un centro estereogénico y, por lo tanto, pueden existir como isómeros ópticos.

Debe entenderse que estos isómeros, ya sea por separado o como mezclas, están incluidos dentro del alcance de esta invención. Además, los compuestos de esta invención pueden formar sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, o, en algunos casos, bases. Ejemplos de tales sales incluirían cloruros, sulfatos y acetatos, o sales de sodio y potasio. También debe entenderse que estas sales están incluidas dentro del alcance de esta invención. En los compuestos preferidos según la invención, la configuración absoluta en la posición 3 del anillo de benzodiazepina es R (tal como se muestra en IV).

**(Ver fórmula)**

Los compuestos según la invención actúan como antagonistas de los receptores de CCK-B y de gastrina. Pueden usarse como fármacos para el tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de una función fisiológica controlada por gastrina, tal como úlceras gástricas y duodenales, gastritis, esofagitis por reflujo, cánceres gástricos y de colon y síndrome de Zollinger-Ellison; puede no haber efectos secundarios que surjan de la interacción con el receptor de CCK-A. Pueden usarse como fármacos para el tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de una función fisiológica controlada por el receptor de CCK-B central (por ejemplo, para la reducción de la ansiedad o para la regulación del apetito).

Entre los compuestos preferidos según la invención están los enumerados a continuación y sus sales. Algunos de los compuestos se facilitan a modo de ejemplo más adelante tal como se indica frente a los compuestos individuales en cuestión.

1. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 2);

2. N-((3RS)-1-dietilmetilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 3);

23. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-cianofenil)urea (ejemplo 50)

38. N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 26);

39. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 27);

40. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea (ejemplo 28);

41. N-((3RS)-1-terc-amilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 36);

42. N-((3RS)-1-terc-amilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea (ejemplo 37);

43. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminofenil)urea (ejemplo 38);

44. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea (ejemplo 39);

46. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminofenil)urea (ejemplo 41);

48. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)urea (ejemplo 43);

50. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)urea (ejemplo 45);

51. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-formilaminofenil)urea (ejemplo 47);

52. N-((3R)-1-((2R)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 48);

53. N-((3R)-1-((2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea;

55. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea (ejemplo 54);

56. N-((3RS)-1-isopropilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 55);

57. N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilaminofenil)urea (ejemplo 56);

58. N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilaminofenil)urea... [Seguir leyendo]

1. Derivado de benzodiazepina de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

5 (a) R1 es -CH2CHOH(CH2)aR4 o un grupo cetona -CH2CO(CH2)aR5 donde a es 0 ó 1 y R4 y R5 se seleccionan de grupos alquilo de hasta 8 átomos de carbono;

(b) R2 y R3 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales de átomos de halógeno y grupos hidroxilo, amino, nitro, ácido carboxílico, carboxamido y ciano y grupos alquilo, alcoxilo, alquilamino y dialquilamino, donde el,

10 o cada, grupo alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono, y

(c) W y X se seleccionan independientemente de átomos de halógeno e hidrógeno y grupos alquilo C1-C8 y alcoxilo C1-C8.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es alquilo C4-C7 lineal o ramificado o R5 es alquilo C1-C3

o tal como se ha definido para R4.

15 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que al menos uno de R2 y R3 es piridilo o fenilo sin sustituir o sustituido.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que al menos uno de R2 y R3 es fenilo sin sustituir, monosustituido o disustituido o 2-, 3-ó 4-piridilo sin sustituir, monosustituido o disustituido.

5. Compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que 20 R1 es-CH2CO(CH2)aR5; R2 es fenilo no sustituido, fenilo que tiene un sustituyente meta seleccionado de F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2,

NMe2, NO2, Me, (CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO y (CH2)cSO3H, donde c es 0-2; ó 2-, 3-ó 4-piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de F, Cl, CH3 y CO2H, y R3 es fenilo ó 2-, 3-ó 4-piridilo.

25 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es -CH2CHOH(CH2)aR4 y R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 5.

7. Compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que la configuración absoluta en la posición 3 del anillo de benzodiazepina es R (tal como se muestra en IV)

30 8. Compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que W y X son H.

**(Ver fórmula)**

9. Al menos un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos según la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables:

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea

(ejemplo 2); N-((3RS)-1-dietilmetilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 3);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-cianofenil)urea

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 26); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

metilfenil)urea (ejemplo 27);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea (ejemplo 28); N-((3RS)-1-terc-amilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea

(ejemplo 36);

N-((3RS)-1-terc-amilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea (ejemplo 37); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

dimetilaminofenil)urea (ejemplo 38);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3carboxifenil)urea (ejemplo 39); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

dimetilaminofenil)urea (ejemplo 41);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)urea (ejemplo 43); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)urea

(ejemplo 45);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3formilaminofenil)urea (ejemplo 47); N-((3R)-1-((2R)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

metilfenil)urea (ejemplo 48);

N-((3R)-1-((2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea; N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

metilfenil)urea (ejemplo 54);

N-((3RS)-1-isopropilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea (ejemplo 55); N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

metilaminofenil)urea (ejemplo 56);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilaminofenil)urea (ejemplo 57); N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-(N-etil-N

metilamino)fenil)urea (ejemplo 58);

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dietilaminofenil)urea (ejemplo 59); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3

dimetilaminometilfenil)urea (ejemplo 60); N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-(N-etilN-metilamino)fenil)urea (ejemplo 61);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminometilfenil)urea (ejemplo 62);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il-N'-(3dietilaminofenil)urea (ejemplo 63);

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminofenil)urea (ejemplo 64);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-metilfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea (ejemplo 65);

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-aminofenil)urea (ejemplo 66);

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea;

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3aminofenil)urea;

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilaminofenil)urea;

N-((3R)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminofenil)urea;

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-aminofenil)urea;

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilaminofenil)urea;

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea (ejemplo 67);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dimetilaminofenil)urea (ejemplo 68);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil)-7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea (ejemplo 69);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-8-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3metilfenil)urea (ejemplo 70);

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-(N-etil-Nmetilaminofenil)urea;

N-((3RS)-1-terc-butilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3dietilaminofenil)urea.

10. Composición medicinal que contiene como principio activo un compuesto según cualquier reivindicación precedente.

11. Composición medicinal según la reivindicación 10, que actúa como antagonista del receptor CCK-B o de gastrina.

12. Composición medicinal según la reivindicación 11, que es un fármaco para el tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de una función fisiológica controlada por gastrina, tal como úlceras gástricas y duodenales, gastritis, esofagitis por reflujo, cánceres gástricos y de colon y síndrome de Zollinger-Ellison.

13. Composición medicinal según la reivindicación 11, que es un fármaco para el tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de la función fisiológica controlada por el receptor de CCK-B central (por ejemplo, para la reducción de la ansiedad o para la regulación del apetito).

14. Procedimiento para la producción de una benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma farmacéuticamente activa (en la que R1 es -CH2CO-(CH2)aR5 y a, R2, R3, R5, W y X son tal como se define en la reivindicación 1), que comprende la reacción de la 3-aminobenzodiazepina V con el isocianato orgánico R2-NCO:

15. Procedimiento para la producción de una benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable (en la que R1 es -CH2CO-(CH)2aR5 y a, R2, R3, R5, W y X son tal como se define en la reivindicación 1), que comprende la reacción de 3-p-nitrofeniloxicarbonilamino benzodiazepina VI con la amina R2-NH2:

16. Procedimiento para la producción de una benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable (en la que R1 es -CH2-CHOH(CH2)aR4 y a, R2, R3, R4, W y X son tal como se define en la reivindicación 1), que comprende la reacción de I con un agente reductor.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de la función fisiológica controlada por el receptor CCK-B central o gastrina.