DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON FENILO EN LA POSICIÓN 1 Y HETEROARILO EN LA POSICIÓN 2 Y SU UTILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS.

Agentes farmacéuticos, que están caracterizados porque ellos contienen uno o varios compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 y una o varias sustancias de vehículo y/o una o varias sustancias coadyuvantes

Derivados de bencimidazol sustituidos con fenilo en la posición 1 y heteroarilo en la posición 2 y su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inmunológicas El invento se refiere a nuevos derivados de bencimidazol, a su preparación y a su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que están asociadas con una activación de las microglías, y de enfermedades inmunológicas mediadas por las células T, así como a unas formulaciones farmacéuticas, que contienen los nuevos derivados de bencimidazol. El sistema inmunológico comprende un gran número de células y de complejos de tejidos, que se comunican entre sí predominantemente a través de factores solubles. Es conocido el hecho de que muchas enfermedades inmunológicas son provocadas por un desequilibrio de factores inmunológicos solubles, tales como p.ej. las citocinas (Mosmann y Coffmann, Ann. Rev. Immunol. 7: 145 - 173 (1989), Street y Mosmann, FASEB J. 5: 171 -177 (1991); Lucey y colaboradores, Clin. Microbiol. Rev. 4: 532 - 562 (1996); Powrie y Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14: 164 - 168 (1993); Singh y colaboradores, Immunolog. Res., 20: 164 -168 (1999). Así, existe por ejemplo un gran número de menciones acerca de un cometido del interferón gamma y de la interleucina 12 en la patogénesis de enfermedades autoinmunológicas. Especialmente se han de mencionar unas enfermedades, que están caracterizadas por una reacción inflamatoria mediada por las células T, tales como la esclerosis múltiple, la diabetes, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (en inglés Inflammatory Bowel Diseases). La citocina interleucina 12 (IL 12) es producida por células fagocitarias, tales como los macrófagos/monocitos, las dendritas, las células B y otras células que presentan antígenos (APC), e influye tanto sobre la función de las células asesinas naturales (células NK) como también sobre la función de los linfocitos T. La IL 12 puede incitar la producción de interferón gamma (IFN) en los dos tipos de células. Los linfocitos T pueden ser subdivididos groseramente en dos categorías, que están caracterizadas por la expresión de determinados antígenos superficiales (CD4 y CD8): las células T positivas en cuanto a CD4 (células T ayudadoras) y las células T positivas en cuanto a CD8 (células T citotóxicas). Las células CD4 pueden ser subdivididas por su parte en las células T ayudadoras 1 (Th 1) y en las células T ayudadoras 2 (Th2). Especialmente las respuestas inmunológicas mediadas por las Th1 están asociadas con la patogénesis de numerosas enfermedades inmunológicas, especialmente de las enfermedades autoinmunológicas, tales como p.ej.: la diabetes mellitus dependiente de insulina del tipo I (IDDM), la esclerosis múltiple, el eczema alérgico por contacto, la psoriasis, la artritis reumatoide, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (Inflammatory Bowel diseases - la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), enfermedades de lupus y otras colagenosis, así como reacciones agudas de rechazo en el alotrasplante (rechazo del alotrasplante del anfitrión frente al injerto (en inglés Host-versus-graft disease la enfermedad del injerto frente al anfitrión (en inglés Graft-versus-host disease). De la interleucina 12 se sabe que ella desempeña un cometido crítico en la regulación de la respuesta mediada por las Th1. La interleucina 12 induce en estas células la producción de principalmente IL 12, IFN, TNF y TNFß (Mosmann y Sad, Immunol. Today 17: 138 - 146 (1996); Gately y colaboradores, Annu. Rev. Immunol. 16: 495 - 521 (1998)). Especialmente el IFN es un potente mediador del efecto de la IL 12. Una sobreproducción de interferón gamma puede ser responsable, por ejemplo, de enfermedades autoinmunológicas asociadas con el MHC II (acrónimo del inglés Major Histocompatibility Complex = complejo mayor de histocompatibilidad). Adicionalmente, existen también suficientes evidencias en lo concerniente a un cometido patológico del interferón gamma en enfermedades alérgicas así como en la sarcoidosis y la psoriasis. (Billiau A., Adv. Immunol., 62: 61-130 (1996); Basham y colaboradores J. Immunol. 130: 1492 - 1494 (1983); Hu y colaboradores, Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res., 2: 437-440 (2000)). Además de esto, el IFN inducido por IL-12 y por IL-12/IL-18, procedente de células NK, participa esencialmente en el mecanismo patológico de las reacciones inflamatorias no mediadas por las células T (p.ej. el síndrome del choque toxico, la endotoxinemia, la sepsis y el choque séptico, el ARDS, la respuesta a la primera dosis (en inglés first dose response en el caso de una terapia con anticuerpos p.ej. la administración de OKT3 en el caso de un alotrasplante) (Kum y colaboradores, Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad y colaboradores, J Leukoc. Biol. 69: 921-927 (2001); Hultgren y colaboradores, Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt y colaboradores, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22: 708-713 (2000); Grohmann y colaboradores, J. Immunol. 164: 4197-4203 (2000); Muraille y colaboradores, Int. lmmunol. 11: 1403-1410 (1999)). La IL-12 desempeña asimismo un cometido en el caso de inflamaciones con unos mecanismos patológicos no esclarecidos hasta ahora (p.ej. la eclampsia) (Hayakawa y colaboradores, J. Reprod. Immunol. 47: 121-138 (2000); Daniel y colaboradores, Am. J. Reprod. Immunol. 39: 376-380 (1998)). Junto a la interleucina 12 y al IFN, se atribuye un cometido en la patogénesis de enfermedades inmunológicas y en reacciones inflamatorias sistémicas todavía a otras citocinas, tales como, por ejemplo, el TNF. El TNF desempeña un cometido patológico importante en el caso de enfermedades infecciosas (tales como la sepsis, el síndrome de choque tóxico (en inglés toxic shock síndrome (Tracey y colaboradores, Nature 330: 662 - 664 (1987); Basger y colaboradores, Circ. Shock, 27: 51 - 61 (1989); Hinshaw y colaboradores, Circ. Shock, 30: 279 - 292 (1990); Waage A., Lancet, 351: 603 (1998); Cohen y colaboradores, Lancet, 351: 1731 (1998)), pero también en numerosas enfermedades mediadas inmunológicamente. Para el tratamiento de las enfermedades mediadas por IL-12 y para la disminución de los síntomas agudos de estas 2   enfermedades, se emplean frecuentemente corticoesteroides, cuyos efectos secundarios conducen frecuentemente a una interrupción del tratamiento, en particular en el caso de un tratamiento a largo plazo. La activación de las microglías constituye una etapa central (principal) en el suceso inflamatorio de casi todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Las microglías pueden permanecer en el estado activado durante un prolongado período de tiempo, por el hecho de que ellas producen y segregan diversos factores de inflamación, p.ej. compuestos intermedios reactivos de oxígeno/nitrógeno, proteasas, citocinas, factores del complemento y neurotoxinas. Éstos/as, por su parte, dan lugar a una disfunción y una degeneración neuronales. La activación de las microglías se puede efectuar por medio de diferentes estímulos, tal como p.ej. por el péptido Aß (ß- Amyloid (Amiloide ß), Araujo, D.M. y Cotman, C.M., Brain Res. 569: 141 - 145 (1992)), por una proteína priónica, por citocinas o por fragmentos de células (Combs, C. K. y colaboradores, J. Neurosci. 19: 928 - 939 (1999); Wood, P. L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management (Una neuroinflamación: mecanismos y administración), Humana Press (1998). Unos bencimidazoles que, después de una estimulación con el péptido Aß, inhiben la activación de las microglías, se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 01/51473). A partir de éste se sabe también que unos bencimidazoles, que inhiben la activación de las microglías, se emplean para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias, tales como la demencia del SIDA, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, el síndrome de Down, la enfermedad difusa de los corpúsculos de Lewy, la enfermedad de Huntington, la leucoencefalopatía, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, la epilepsia del lóbulo temporal, y de tumores. El documento de solicitud de patente europea EP 0 104 727 A1 describe unos derivados de bencimidazol, que no están sustituidos en la posición 1 y que tienen un grupo alquilo en la posición 2. Los sustituyentes situados junto al anillo de benceno de los derivados son, entre otros, radicales piridiloxi, piridilalquilo, piridilalquiloxi y piridiloxialcanodiilo. En el documento WO 01/21634 A1 se describen además unos derivados de bencimidazol, que pueden estar sustituidos en la posición 1 con un grupo alcanodiilamido, en la posición 2 pueden estar sustituidos,... [Seguir leyendo]

en la que R 1 significa un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta tres de los siguientes sustituyentes, independientemente unos de otros: F, Cl, Br, J OH, OR 4 , OCOR 4 , SR 4 , SOR 4 , SO2R 4 , R 4 , NH2, NHR 4 , NR 4 R 4, o dos sustituyentes contiguos situados junto al R 1 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-, R 2 R 3   significa un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-2 heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, Br, J OH, OR 4 , OCOR 4 , COR 4 , SR 4 , SOR 4 , SO2R 4 , R 4 , o dos sustituyentes contiguos situados junto al R 2 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-, significa H, OH u O-alquilo de C1-6, R 4 y R 4, significan, independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-4 o alquilo de C1-6, A significa un grupo alquileno lineal, escogido entre el conjunto que se compone de etileno, propileno y butileno, que está sustituido eventualmente con =O, OH, O-alquilo de C1-3, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2 y N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), B significa COOH, CONH2, CONHNH2, CONHR 5 , CONR 5 R 5 , en cada caso unido a un átomo de carbono del grupo A, R 5 y R 5 significan, independientemente uno de otro, en cada caso un radical, escogido entre el conjunto que se compone de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, pudiendo un átomo de C estar intercambiado por O, S, SO, SO2, NH, N-alquilo de C1-3 o N-alcanoílo de C1- 3, además ((alcano de C0-3)-diil-cicloalquilo de C3-7), realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un N de anillo y/o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros del anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o de O de anillo, estando sustituidos los átomos de N de anillo eventualmente con alquilo de C1-3 o alcanoílo de C1-3, así como además ((alcano de C0-3)-diil-fenilo) y ((alcano de C0-3)-diil-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de CF3, C2F5, OH, O-alquilo de C1-3, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y COO-alquilo de C1-3, y pudiendo todos los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2, o R 5 y R 5 forman en común con el átomo de N un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, que puede contener otro átomo N adicional de O ó S, y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, ((alcano de C0- 22   2)-diil-alcoxi de C1-4, (alcoxi de C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo o fenilo así como sus formas isómeras ópticas o geométricas o tautómeras o sus sales farmacéuticamente utilizables. 2. Bencimidazoles de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R 1 es un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OH, OR 4 , OCOR 4 , SR 4 , R 4 o dos sustituyentes contiguos situados junto al R 1 forman en común un grupo -O-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-. 3. Bencimidazoles de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R 2 es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OR 4 , OCOR 4 , SR 4 , SOR 4 , SO2R 4 , R 4 o o dos sustituyentes contiguos situados junto al R 2 forman en común un grupo -O-CH2-O- o CH2-CH2-CH2-. 4. Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R 3 es H. 5. Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R 4 y R 4, son, independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-2 o alquilo de C1-4. 6. Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 caracterizados porque R 5 y R 5, son, independientemente uno de otro, alquilo de C1-6, pudiendo un átomo de carbono estar intercambiado por O, S, SO ó SO2, significan (cicloalquil de C3-5)-alquileno de C0-3, realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un átomo de N o de O, estando sustituido el nitrógeno de anillo eventualmente con alquilo de C1-3 o alcanoílo de C1-3, o significan alquileno de C0-2-(heteroarilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O), pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos con CF3, OH, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y todos los grupos heteroarilo antes mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3 y C2F5, o R 5 y R 5' forman en común con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo adicional de oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, (alcoxi de C1-4)-alquilo de C0-2. 7. Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque B es COOH ó CONH2, que en cada caso está unido a un átomo de carbono del grupo A. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, escogido entre el conjunto que se compone de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico N-(2-metoxietil)-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida N,N-dimetil-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida. 5[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida. 23   9. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades, que están asociadas con una activación de las microglías. 10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas, infecciosas o autoinmunológicas. 11. Agentes farmacéuticos, que están caracterizados porque ellos contienen uno o varios compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 y una o varias sustancias de vehículo y/o una o varias sustancias coadyuvantes. 24