Compuesto de la fórmula (II): donde:R1 y R2 tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-;

y R5 es seleccionado de -O-C1-6alquilenilo-NR10R11 y C1-6alquilenilo-NR12R13 y R6 es hidrógeno, o R5 es C1-4alcoxi y R6 es-C1-6alquilenilo-NR12R13, donde cada uno de R10, R11, R12y R13 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de arilanilina como agonistas del receptor adrenérgico β₂.

Campo de la invención

La invención se dirige a nuevos agonistas del receptor adrenérgico β₂. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas comprendiendo tales compuestos y encuentra utilidad en métodos para utilizar estos compuestos para tratar enfermedades asociadas con la actividad del receptor adrenérgico β₂. Se describen los procesos e intermediarios útiles para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

WO 2004/089892; US 2004/167167; US 2003/229058; WO 03/042164; US 2004/224982; WO 2004/002939; WO 2003/042160 y WO 02/00622 describen todos derivados de arilanilina con actividad farmacéutica.

Los agonistas del receptor adrenérgico β₂ están reconocidos como medicamentos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares (incluidas la bronquitis crónica y el enfisema). Los agonistas del receptor adrenérgico β₂ también son útiles para el tratamiento del parto prematuro, y son potencialmente útiles para el tratamiento de desórdenes neurológicos y trastornos cardíacos. A pesar del éxito que se ha logrado con algunos agonistas del receptor adrenérgico β₂, los agentes actuales poseen una duración de acción, potencia, selectividad y/o efecto inicial inferior a lo deseable. Por lo tanto, hay una necesidad de otros agonistas del receptor adrenérgico β₂ que tengan propiedades mejoradas, tales como una duración mejorada de la acción, potencia, selectividad y/o efecto inicial.

Sumario de la invención

La invención provee nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor adrenérgico β₂ Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de la invención son agonistas del receptor adrenérgico β₂ potentes y selectivos. Además, se ha descubierto que los compuestos de la invención tienen una duración sorprendente e inesperadamente larga de acción, que se espera que permita una dosificación de una vez al día, o incluso menos frecuente.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas conteniendo tales combinaciones.

La invención encuentra utilidad en un método para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor adrenérgico β₂ (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o una inflamación), el método comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención encuentra utilidad en un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos.

La invención también encuentra utilidad en un método para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor adrenérgico β₂, el método comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para el estudio de la actividad de otros compuestos químicos. Por ejemplo, la invención encuentra utilidad en un método in vitro de utilización de un compuesto de la fórmula II, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como una herramienta de investigación para el estudio de un sistema biológico o muestra in vitro o para descubrir nuevos agonistas del receptor adrenérgico β₂.

En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procesos de síntesis y productos intermedios descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en esta memoria para su uso en terapia médica. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar a un mamífero que tenga una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor adrenérgico β₂ (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un parto prematuro, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o una inflamación).

Descripción breve de los dibujos

La Fig. 1 es un patrón de difracción de polvos de rayos X del producto del Ejemplo 17b.

La Fig. 2 es una huella de calorimetría diferencial de barrido del producto del Ejemplo 17b.

La Fig. 3 es un patrón de difracción de polvos de rayos X del producto del Ejemplo 17c.

La Fig. 4 es una huella de calorimetría diferencial de barrido del producto del Ejemplo 17c.

La Fig. 5 es un patrón de difracción de polvos de rayos X del producto del Ejemplo 17d.

La Fig. 6 es una huella de calorimetría diferencial de barrido del producto del Ejemplo 17d.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona un compuesto de la fórmula (II):

donde:

R¹ y R² tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-; y

R⁵ es seleccionado de -OC_1-6alquilenilo-NR¹⁰R¹¹ y C_1-6alquilenilo-NR¹²R¹³ y R⁶ es hidrógeno, o R⁵ es alcoxi C_1-4 y R⁶ es -C_1-6alquilenilo-NR¹²R¹³,

donde cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4, o R¹⁰ y R¹¹ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo; o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro grupo específico de los compuestos dentro de este aspecto, es el grupo en el que R⁵ es -OC_1-6alquilenilo-NR¹⁰R¹¹ y R⁶ es hidrógeno.

En otros aspectos específicos más, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II) en la que las variables R¹, R², R⁵ y Re toman los valores relacionados en la Tabla I siguiente.

(Tabla pasa a página siguiente)

Se deben mencionar en particular los siguientes compuestos:

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-{4-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-etil)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-amino-etil)-4-metoxi-fenilamino]-fenil)-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, cuando la nomenclatura química se ajusta a la del programa automático de generación de nombres AutoNom, suministrado por MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Alemania).

Como se ha ilustrado anteriormente, los compuestos de la invención contienen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (II):

donde:

R¹ y R² tomados juntos son -NHC(=O)CH=CH-; y

R⁵ es seleccionado de -O-C_1-6alquilenilo-NR¹⁰R¹¹ y C_1-6alquilenilo-NR¹²R¹³ y R⁶ es hidrógeno, o

R⁵ es C_1-4alcoxi y R⁶ es-C_1-6alquilenilo-NR¹²R¹³,

donde cada uno de R¹⁰, R¹¹, R¹²y R¹³ es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4, o R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo, o una sal o solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de la reivindicación 1 donde R⁵ es -O-C_1-6alquilenilo-NR¹⁰R¹¹ y R⁶ es hidrógeno.

3. Compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la estereoquímica en el carbono alquilénico que lleva el grupo hidroxilo es (R).

4. Compuesto de la reivindicación 1, que es seleccionado de:

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-{4-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-etil)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona;

5-[(R)-2-(2-{4-[3-(2-amino-etil)-4-metoxi-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona; y

sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Compuesto de la reivindicación 1, que es 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto de la reivindicación 5, que es sulfato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

7. Compuesto de la reivindicación 5, que es napadisilato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

8. Compuesto de la reivindicación 5, que es oxalato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

9. Combinación que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más agentes terapéuticos.

10. Combinación de la reivindicación 9, en el que el agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico, o un inhibidor de PDE4.

11. Combinación según la reivindicación 9, que comprende un compuesto seleccionado de propionato de fluticasona, éster fluorometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-11α-hidroxi-16α-metil-17α-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17α-carbotióico y éster S-fluorometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11α-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17α-carbotióico.

12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una combinación de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde la composición es adecuada para la administración por inhalación.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para su uso en terapia.

15. Compuesto según la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica en un mamífero asociada con la actividad del receptor adrenérgico β₂.

16. Compuesto de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de un mamífero que tenga una enfermedad o afección pulmonar.

17. Compuesto de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de un mamífero que tenga asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 para su uso en terapia en forma de un medicamento adecuado para la administración por inhalación.

19. Compuesto según la reivindicación 14, para su uso en terapia en combinación con uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un mamífero que tenga una enfermedad o afección asociada con la actividad del receptor adrenérgico β₂.

20. Proceso para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el proceso comprendiendo:

     con un compuesto de la fórmula (IV):

     en presencia de un catalizador de metal de transición; o (ii) un compuesto de la fórmula (V):

     con un compuesto de la fórmula (VI)

     donde P¹ es un grupo protector de hidroxilo y P² es un grupo protector de hidroxilo; uno de A y B es un grupo saliente y el otro de A y B es -NH₂, L es un grupo saliente y R¹, R², R⁵ y R⁶ se definen como en la fórmula (II), para proporcionar un compuesto de la fórmula (VII);

     y (b) eliminar los grupos protectores P¹ y P² para proporcionar un compuesto de la fórmula (II), o una sal o estereoisómero del mismo.